6.1 Génétique médicale
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© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.
rance de vie autour de 25 ans et meurent d’infection pulmonaire. La
protéine en cause est le canal au Chlore (ou un facteur en contrôlant
l’activité), et là aussi au même tableau clinique correspond de très
nombreuses mutations (avec peut-être certaines nuances pronostiques). La mucoviscidose est une des maladies génétiques pour lesquelles on envisage dans un avenir pas trop lointain une thérapie génique.
➤ Cardiomyopathie Hypertrophique Familiale
La cardiomyopathie hypertrophique est familiale dans un cas sur deux.
La forme familiale est habituellement autosomale et évolue sur un mode
dominant. L’incidence de l’affection est grade (2,5 pour 100 000 habitants). La pénétrance est incomplète chez les sujets jeunes et augmente
avec l’âge. La maladie est grave de pronostic sévère, c’est le grand responsable de la mort subite chez le sujet jeune. C’est une maladie
monogénique, mais plusieurs gènes sur des chromosomes différents
(on dit qu’il y a hétérogénéité non allélique) et plusieurs types de
mutation sur le même gène (hétérogénéité allélique) sont en cause, on
en a recensé prêt d’une cinquantaine. Ces mutations portent toutes sur
les protéines contractiles (myosine, protéine C, troponine, tropomyosine), elles donnent toutes le même tableau clinique, l’hypertrophie
myocardique compense probablement le déficit contractile.
La fonction de la myosine anormale a pu être étudiée de deux
manières : (i) la chaîne lourde bêta de la myosine existe également dans
le muscle d’origine squelettique où elle est accessible à la biopsie, on a
pu de cette façon étudier les conséquences physiologiques de la mutation et montrer que les molécules anormales avaient in vitro une contractilité anormale; (ii) mais la manière la plus habituelle de démontrer
qu’une mutation est bien à l’origine de l’anomalie fonctionnelle consiste
à incorporer le gène anormal dans un organisme par transgenèse, ou
dans une cellule et d’en étudier les conséquences. Les souris chez qui on
a fait exprimer le gène muté ont une hypertrophie cardiaque comparable à celle observée chez l’homme.
Cette histoire récente exemplaire souligne plusieurs des difficultés
de la démonstration génétique : la même maladie peut répondre à plu-
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© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.
rance de vie autour de 25 ans et meurent d’infection pulmonaire. La
protéine en cause est le canal au Chlore (ou un facteur en contrôlant
l’activité), et là aussi au même tableau clinique correspond de très
nombreuses mutations (avec peut-être certaines nuances pronostiques). La mucoviscidose est une des maladies génétiques pour lesquelles on envisage dans un avenir pas trop lointain une thérapie génique.
➤ Cardiomyopathie Hypertrophique Familiale
La cardiomyopathie hypertrophique est familiale dans un cas sur deux.
La forme familiale est habituellement autosomale et évolue sur un mode
dominant. L’incidence de l’affection est grade (2,5 pour 100 000 habitants). La pénétrance est incomplète chez les sujets jeunes et augmente
avec l’âge. La maladie est grave de pronostic sévère, c’est le grand responsable de la mort subite chez le sujet jeune. C’est une maladie
monogénique, mais plusieurs gènes sur des chromosomes différents
(on dit qu’il y a hétérogénéité non allélique) et plusieurs types de
mutation sur le même gène (hétérogénéité allélique) sont en cause, on
en a recensé prêt d’une cinquantaine. Ces mutations portent toutes sur
les protéines contractiles (myosine, protéine C, troponine, tropomyosine), elles donnent toutes le même tableau clinique, l’hypertrophie
myocardique compense probablement le déficit contractile.
La fonction de la myosine anormale a pu être étudiée de deux
manières : (i) la chaîne lourde bêta de la myosine existe également dans
le muscle d’origine squelettique où elle est accessible à la biopsie, on a
pu de cette façon étudier les conséquences physiologiques de la mutation et montrer que les molécules anormales avaient in vitro une contractilité anormale; (ii) mais la manière la plus habituelle de démontrer
qu’une mutation est bien à l’origine de l’anomalie fonctionnelle consiste
à incorporer le gène anormal dans un organisme par transgenèse, ou
dans une cellule et d’en étudier les conséquences. Les souris chez qui on
a fait exprimer le gène muté ont une hypertrophie cardiaque comparable à celle observée chez l’homme.
Cette histoire récente exemplaire souligne plusieurs des difficultés
de la démonstration génétique : la même maladie peut répondre à plu-