470 B IOLOGIE CELLULAIRE
Les maladies provoquées par les prions touchent
tous les Mammifères, et consistent dans des dégénérescences nerveuses, toutes mortelles. Elles sont
connues depuis longtemps, la première d’entre
elles, la tremblante du mouton, ayant été identifiée
dès le XVIII
e
siècle. Cette maladie se manifeste par
des modifications graves du comportement des
animaux, en particulier une perte de coordination
des mouvements. Au plan anatomique, elle se traduit par un aspect spongieux du système nerveux
central (d’où le nom d’encéphalopathie spongiforme), accompagné parfois d’une prolifération
anormale de certaines cellules nerveuses. Chez
l’Homme, plusieurs syndromes équivalents sont
décrits, dont le plus connu est la maladie de
Creutzfeldt-Jakob qui est une forme de démence
atteignant les sujets âgés. Bien que la plupart des
cas soient sporadiques et très rares (fréquence de
10
–6
), certaines formes de ces maladies (5 à 10 %
des cas) sont héréditaires, comme l’« insomnie
fatale familiale», décrite en 1992. La transmission
de ces maladies rares a reçu un début d’interprétation avec l’observation, dans les années 50, que le
cannibalisme était responsable d’une maladie semblable, dite «kuru», qui sévissait dans une population de Nouvelle-Guinée pratiquant la
consommation rituelle de cerveaux humains.
La tremblante du mouton est expérimentalement transmissible à des souris ou à des hamsters,
par simple injection intracérébrale de broyats de
cerveaux de moutons infectés. Le fractionnement
poussé de ces broyats montre que l’agent infectieux
est une protéine seule (prion : anagramme de protéine infectieuse). Cette molécule, isolée en 1982
par S. P RUSINER, a des caractéristiques remarquables
car elle résiste à de nombreux agents physicochimiques connus pour dénaturer ou dégrader les
protéines classiques (chaleur, UV, ultrasons, formol, protéases). L’origine de la maladie semble
claire ; la protéine prion qui s’accumule dans les
cerveaux atteints sous forme d’agrégats, est une
variante anormale et insoluble (PrPrés) d’une
glycoprotéine de la membrane plasmique, fabriquée normalement dans l’organisme sain (PrP ;
MM =3 4k Da). Cette dernière est synthétisée au
niveau du réticulum endoplasmique, dirigée vers
la surface de la cellule, puis rapidement dégradée
in vivo, après endocytose, par des protéases lysosomales. Les séquences primaires de ces deux molécules sont rigoureusement identiques et il s’agit en
fait d’isoformes présentant des conformations tridimensionnelles différentes : la PrPrés est en effet
riche en feuillets β la forme normale que ne possède pas. On pense donc que l’infection repose
sur :
1) la modification de la conformation de la protéine normale au contact direct avec la forme
modifiée ;
2) le caractère autocatalytique de cette opération,
puisque toute nouvelle molécule normale qui
apparaît est transformée et devient à son tour
transformante (réaction en chaîne) ;
3) l’accumulation irréversible, dans les neurones,
des molécules modifiées qui sont d’une très
grande stabilité.
Les cas sporadiques de ces maladies sont attribués à de rares conversions spontanées de la protéine normale, ou à des mutations somatiques du
gène de la protéine prion. Malgré l’accumulation
de données convergentes sur ce sujet, l’hypothèse
de la «protéine seule» reste encore l’objet de
controverses, car plusieurs chercheurs n’excluent
pas l’idée que d’autres facteurs (Virus ou facteurs
cellulaires) seraient impliqués pour la rendre
pathogène.
Les maladies provoquées par les prions touchent
tous les Mammifères, et consistent dans des dégénérescences nerveuses, toutes mortelles. Elles sont
connues depuis longtemps, la première d’entre
elles, la tremblante du mouton, ayant été identifiée
dès le XVIII
e
siècle. Cette maladie se manifeste par
des modifications graves du comportement des
animaux, en particulier une perte de coordination
des mouvements. Au plan anatomique, elle se traduit par un aspect spongieux du système nerveux
central (d’où le nom d’encéphalopathie spongiforme), accompagné parfois d’une prolifération
anormale de certaines cellules nerveuses. Chez
l’Homme, plusieurs syndromes équivalents sont
décrits, dont le plus connu est la maladie de
Creutzfeldt-Jakob qui est une forme de démence
atteignant les sujets âgés. Bien que la plupart des
cas soient sporadiques et très rares (fréquence de
10
–6
), certaines formes de ces maladies (5 à 10 %
des cas) sont héréditaires, comme l’« insomnie
fatale familiale», décrite en 1992. La transmission
de ces maladies rares a reçu un début d’interprétation avec l’observation, dans les années 50, que le
cannibalisme était responsable d’une maladie semblable, dite «kuru», qui sévissait dans une population de Nouvelle-Guinée pratiquant la
consommation rituelle de cerveaux humains.
La tremblante du mouton est expérimentalement transmissible à des souris ou à des hamsters,
par simple injection intracérébrale de broyats de
cerveaux de moutons infectés. Le fractionnement
poussé de ces broyats montre que l’agent infectieux
est une protéine seule (prion : anagramme de protéine infectieuse). Cette molécule, isolée en 1982
par S. P RUSINER, a des caractéristiques remarquables
car elle résiste à de nombreux agents physicochimiques connus pour dénaturer ou dégrader les
protéines classiques (chaleur, UV, ultrasons, formol, protéases). L’origine de la maladie semble
claire ; la protéine prion qui s’accumule dans les
cerveaux atteints sous forme d’agrégats, est une
variante anormale et insoluble (PrPrés) d’une
glycoprotéine de la membrane plasmique, fabriquée normalement dans l’organisme sain (PrP ;
MM =3 4k Da). Cette dernière est synthétisée au
niveau du réticulum endoplasmique, dirigée vers
la surface de la cellule, puis rapidement dégradée
in vivo, après endocytose, par des protéases lysosomales. Les séquences primaires de ces deux molécules sont rigoureusement identiques et il s’agit en
fait d’isoformes présentant des conformations tridimensionnelles différentes : la PrPrés est en effet
riche en feuillets β la forme normale que ne possède pas. On pense donc que l’infection repose
sur :
1) la modification de la conformation de la protéine normale au contact direct avec la forme
modifiée ;
2) le caractère autocatalytique de cette opération,
puisque toute nouvelle molécule normale qui
apparaît est transformée et devient à son tour
transformante (réaction en chaîne) ;
3) l’accumulation irréversible, dans les neurones,
des molécules modifiées qui sont d’une très
grande stabilité.
Les cas sporadiques de ces maladies sont attribués à de rares conversions spontanées de la protéine normale, ou à des mutations somatiques du
gène de la protéine prion. Malgré l’accumulation
de données convergentes sur ce sujet, l’hypothèse
de la «protéine seule» reste encore l’objet de
controverses, car plusieurs chercheurs n’excluent
pas l’idée que d’autres facteurs (Virus ou facteurs
cellulaires) seraient impliqués pour la rendre
pathogène.