3.2. Les protéines associées aux récepteurs
Seuls quelques exemples de la diversité considérable de ces protéines seront présentés.
3.2.1. P ROTÉINES G HÉTÉROTRIMÉRIQUES
Ces protéines lient le GTP en l’échangeant contre
un GDP. Elles sont constituées de trois sous-unités
( α , β , γ ), et localisées sur la face interne de la membrane plasmique ; les sous unités α et γ sont
ancrées dans la bicouche par des acides gras (voir
chapitre 6). La fixation de la protéine G(sous forme
GDP) au récepteur associé activé induit la séparation de la sous unité α des deux autres, ce qui
s’accompagne de l’échange GDP contre GTP ; la
protéine devient alors active. Par diffusion latérale
dans la bicouche, la sous-unité G α entre en contact
avec d’autres protéines membranaires, qui seront
activées à leur tour. Il existe différentes protéines
G (stimulatrices, ou inhibitrices), qui reçoivent des
signaux de divers récepteurs et stimulent en aval
de nombreuses cibles. Elles diffèrent par leurs 3
sous-unités : on connaît plus de 15 gènes pour α , 5
pour β et 10 pour γ , chez l’Homme, ce qui permet
un nombre élevé de combinaisons. Elles hydrolysent spontanément, mais lentement (sec. ou min.),
le GTP en GDP, ce qui met fin au processus de
signalisation ; les trois sous-unités se rassemblent
ensuite pour former la protéine G inactive.
3.2.2 P ROTÉINES ASSOCIÉES AUX RÉCEPTEURS
LIÉS ÀU NE ACTIVITÉ TYROSINE KINASE
Dans le cas des récepteurs catalytiques,
l’autophosphorylation est reliée à la réponse cellulaire grâce à des protéines adaptatrices reconnaissant des phosphotyrosines (exemple de l’EGF
donné plus loin). Les récepteurs non catalytiques
sont associés, au niveau de leurs domaines intracellulaires, à des protéines kinases (JAK2) qui se
phosphorylent mutuellement lors de la dimérisation des récepteurs, et peuvent phosphoryler
d’autres protéines ; c’est le cas, par exemple, de
STAT, qui est un facteur de transcription.
3.3. Les messagers secondaires
et les cascades induites
Les messagers secondaires sont des petites
molécules cytosoliques, diffusibles, dont les
concentrations varient brusquement sous l’action
de la réception du signal, et qui enclenchent les
cascades : AMP cyclique (AMPc), inositol triphosphate (IP3), diacylglycérol (DAG), par exemple. Ils
sont un moyen d’amplification considérable du
signal initial car un seul récepteur activé peut faire
passer plusieurs centaines de protéines G inactives
sous la forme active, qui peuvent elles-mêmes
conduire à la production de milliers de molécules
d’AMPc, et ainsi de suite. Ils sont parfois communs à plusieurs voies, ce qui permet une intégration des réponses cellulaires. Deux exemples de
cascades, parmi une multitude, seront décrits.
3.3.1. V OIES IMPLIQUANT LES PROTÉINES G
Deux voies majeures de transduction sont
enclenchées par les protéines G : la voie de l’AMPc
et la voie des phosphoinositides et du calcium.
– La voie de l’AMPc a été brièvement illustrée dans
le chapitre 7, avec l’exemple de la dégradation
du glycogèned ans les cellules hépatiques et le
muscle, provoquée par l’adrénaline et les récepteurs dits β adrénergiques. L’adénylate cyclase
(protéine à 12 hélices transmembranaires) est stimulée par une protéine Gs à produire l’AMPc,
qui active une protéine kinase, dite PKA (voir
figure 7.11). Après phosphorylation en série et
activation de deux protéines (phosphorylase
kinase et glycogène phosphorylase), cette cascade conduit à la production de glucose 1-P.
–La seconde voie met en jeu une phospholipase
(dite C), activée par une protéine Gs ; cette
enzyme hydrolyse un lipide membranaire (le
PIP2) et donne de l’IP3 et du DAG. Ces deux
produits sont des messagers secondaires : le premier provoque la libération brusque dans le
cytosol de Ca
2+
contenu dans le réticulum endoplasmique, dont les effets sont multiples ; le
second active une protéine kinase Ca
2+
dépendante (PKC), qui active ensuite une cascade de
phosphorylations aboutissant à la transcription
de gènes spécifiques. Le Ca
2+
cytosolique exerce
son action via une petite protéine qui le fixe, la
calmoduline, qui active elle-même des kinases
ou des phosphatases.
Certaines protéines G contrôlent directement
des canaux ioniques ; c’est le cas de l’action de
l’acétylcholine sur le muscle cardiaque, assurée
par un récepteur (dit muscarinique) couplé à une
protéine G inhibitrice de l’adénylate cyclase et
ouvrant des canaux K+, ce qui ralentit le cœur.
408 B IOLOGIE CELLULAIRE
Seuls quelques exemples de la diversité considérable de ces protéines seront présentés.
3.2.1. P ROTÉINES G HÉTÉROTRIMÉRIQUES
Ces protéines lient le GTP en l’échangeant contre
un GDP. Elles sont constituées de trois sous-unités
( α , β , γ ), et localisées sur la face interne de la membrane plasmique ; les sous unités α et γ sont
ancrées dans la bicouche par des acides gras (voir
chapitre 6). La fixation de la protéine G(sous forme
GDP) au récepteur associé activé induit la séparation de la sous unité α des deux autres, ce qui
s’accompagne de l’échange GDP contre GTP ; la
protéine devient alors active. Par diffusion latérale
dans la bicouche, la sous-unité G α entre en contact
avec d’autres protéines membranaires, qui seront
activées à leur tour. Il existe différentes protéines
G (stimulatrices, ou inhibitrices), qui reçoivent des
signaux de divers récepteurs et stimulent en aval
de nombreuses cibles. Elles diffèrent par leurs 3
sous-unités : on connaît plus de 15 gènes pour α , 5
pour β et 10 pour γ , chez l’Homme, ce qui permet
un nombre élevé de combinaisons. Elles hydrolysent spontanément, mais lentement (sec. ou min.),
le GTP en GDP, ce qui met fin au processus de
signalisation ; les trois sous-unités se rassemblent
ensuite pour former la protéine G inactive.
3.2.2 P ROTÉINES ASSOCIÉES AUX RÉCEPTEURS
LIÉS ÀU NE ACTIVITÉ TYROSINE KINASE
Dans le cas des récepteurs catalytiques,
l’autophosphorylation est reliée à la réponse cellulaire grâce à des protéines adaptatrices reconnaissant des phosphotyrosines (exemple de l’EGF
donné plus loin). Les récepteurs non catalytiques
sont associés, au niveau de leurs domaines intracellulaires, à des protéines kinases (JAK2) qui se
phosphorylent mutuellement lors de la dimérisation des récepteurs, et peuvent phosphoryler
d’autres protéines ; c’est le cas, par exemple, de
STAT, qui est un facteur de transcription.
3.3. Les messagers secondaires
et les cascades induites
Les messagers secondaires sont des petites
molécules cytosoliques, diffusibles, dont les
concentrations varient brusquement sous l’action
de la réception du signal, et qui enclenchent les
cascades : AMP cyclique (AMPc), inositol triphosphate (IP3), diacylglycérol (DAG), par exemple. Ils
sont un moyen d’amplification considérable du
signal initial car un seul récepteur activé peut faire
passer plusieurs centaines de protéines G inactives
sous la forme active, qui peuvent elles-mêmes
conduire à la production de milliers de molécules
d’AMPc, et ainsi de suite. Ils sont parfois communs à plusieurs voies, ce qui permet une intégration des réponses cellulaires. Deux exemples de
cascades, parmi une multitude, seront décrits.
3.3.1. V OIES IMPLIQUANT LES PROTÉINES G
Deux voies majeures de transduction sont
enclenchées par les protéines G : la voie de l’AMPc
et la voie des phosphoinositides et du calcium.
– La voie de l’AMPc a été brièvement illustrée dans
le chapitre 7, avec l’exemple de la dégradation
du glycogèned ans les cellules hépatiques et le
muscle, provoquée par l’adrénaline et les récepteurs dits β adrénergiques. L’adénylate cyclase
(protéine à 12 hélices transmembranaires) est stimulée par une protéine Gs à produire l’AMPc,
qui active une protéine kinase, dite PKA (voir
figure 7.11). Après phosphorylation en série et
activation de deux protéines (phosphorylase
kinase et glycogène phosphorylase), cette cascade conduit à la production de glucose 1-P.
–La seconde voie met en jeu une phospholipase
(dite C), activée par une protéine Gs ; cette
enzyme hydrolyse un lipide membranaire (le
PIP2) et donne de l’IP3 et du DAG. Ces deux
produits sont des messagers secondaires : le premier provoque la libération brusque dans le
cytosol de Ca
2+
contenu dans le réticulum endoplasmique, dont les effets sont multiples ; le
second active une protéine kinase Ca
2+
dépendante (PKC), qui active ensuite une cascade de
phosphorylations aboutissant à la transcription
de gènes spécifiques. Le Ca
2+
cytosolique exerce
son action via une petite protéine qui le fixe, la
calmoduline, qui active elle-même des kinases
ou des phosphatases.
Certaines protéines G contrôlent directement
des canaux ioniques ; c’est le cas de l’action de
l’acétylcholine sur le muscle cardiaque, assurée
par un récepteur (dit muscarinique) couplé à une
protéine G inhibitrice de l’adénylate cyclase et
ouvrant des canaux K+, ce qui ralentit le cœur.
408 B IOLOGIE CELLULAIRE