13. C ONTRÔLE DU CYCLE CELLULAIRE CHEZ LES EUCARYOTES. U NE XEMPLE DE SIGNALISATION CELLULAIRE 407
© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.
Mammifères (près de 1000 d’entre eux seraient
impliqués dans la perception des odeurs chez les
Mammifères : récepteurs olfactifs). Ils se lient à
des ligands extracellulaires très variés (hormones, neurotransmetteurs, ou médiateurs
locaux ), et les réponses cellulaires qu’ils entraînent le sont également. Le récepteur β adrénergique, étudié dans le chapitre 7, et répondant à
l’adrénaline, en est un exemple. La fixation du
ligand sur ces récepteurs induit chez eux un
changement de conformation qui est reconnu par
les protéines G associées, qui s’y fixent (voir plus
loin).
–les récepteurs-canaux. L’exemple classique est
celui du récepteur à l’acétylcholine (dit nicotinique), situé dans le muscle squelettique, et qui a
été signalé dans le chapitre 6. La fixation de
l’acétylcholine sur ce canal cationique induit son
ouverture et un flux ionique massif, et donc une
réponse cellulaire instantanée.
–les récepteurs catalytiques à activité tyrosine
kinase. Plus de 50 récepteurs de ce type sont
connus ; spécifiques des multicellulaires, ils ont
en commun d’être des protéines transmembranaires à passage unique, avec un domaine C terminal catalytique interne. La plupart sont des
polypeptides simples (monomères), d’autres
sont des dimères (récepteur de l’insuline). Leurs
ligands extracellulaires sont des facteurs de
croissance (EGF, FGF, NGF, PDGF) ou l’insuline.
Le prototype de ces récepteurs est celui de l’EGF,
dont la cascade de signalisation induite, dite des
MAP kinases, sera décrite en détail plus loin. La
fixation du ligand entraîne le plus souvent une
dimérisation des récepteurs monomériques, ce
qui permet le rapprochement, du côté cytosolique, des domaines catalytiques (à activité tyrosine kinase) qui se phosphorylent de façon
croisée : autophosphorylation. Ceci enclenche
une cascade de réactions de phosphorylation
d’autres protéines (voir plus loin).
–les récepteurs non catalytiques couplés à des
protéines à activité tyrosine-kinase. Le principe
de leur fonctionnement est voisin de ce qui vient
d’être décrit, sauf que ce sont des protéines associées qui sont catalytiques, et non pas les récepteurs eux-mêmes (voir plus loin). Leurs ligands
sont, par exemple, les cytokines ou l’hormone de
croissance (GH).
De nombreuses maladies génétiques sont dues
à des mutations touchant ces récepteurs, comme le
montre l’encart suivant.
Dysfonctionnements hormonaux
et récepteurs membranaires
On connaît des maladies, héréditaires ou non,
dues à des mutations touchant les récepteurs
membranaires ou leurs protéines G associées
(stimulatrices ou inhibitrices). Quelques
exemples concernant des hormones sécrétées
par l’hypophyse, qui sont capitales pour
l’homéostasie de l’organisme, peuvent être donnés (voir aussi la fig. 5.21 et l’encart chapitre 9).
Le diabète insipide congénital est une maladie
génétique rare, parfois fatale, se traduisant par
une diurèse abondante et une forte déshydratation. Il est dû à une anomalie du récepteur de
l’hormone anti-diurétique (ADH, ou vasopressine), dans certaines cellules du rein. L’hormone, produite par la neurohypophyse, est
reconnue et fixée par le récepteur muté, mais ce
dernier est incapable de transmettre le signal à
la protéine G qu’il commande : la cascade n’est
pas enclenchée et la cellule ne répond pas au
stimulus. On a donc ici un défaut de fonctionnement lié à une mutation ponctuelle (souvent
un codon stop).
L’adénome bénin de la thyroïde est une tumeur
produisant de façon non contrôlée l’hormone
thyroïdienne (hyperthyroïdisme). Normalement,
cette glande ne sécrète l’hormone que si elle est
stimulée par une autre hormone fabriquée par
l’adénohypophyse : la TSH (thyréotrophine).
Dans ce cas, on a montré qu’une mutation ponctuelle du gène du récepteur de la TSH est responsable de la stimulation continue de la
protéine Gc orrespondante, d’où la sécrétion
excessive et constitutive de l’hormone et l’apparition de la prolifération cellulaire. Il s’agit
d’une maladie non héréditaire, liée à une mutation ayant affecté une seule cellule de la thyroïde (mutation somatique).
Il existe d’autres pathologies dues à un dysfonctionnement des hormones hypophysaires, et
concernant leurs récepteurs ou les protéines G
associées. Des récepteurs déficients pour l’hormone adréno-corticotrope (ACTH, ou corticotrophine) ou la LH (gonadotrophine) sont
responsables respectivement de problèmes de
sécrétion des glucocorticoïdes par la glande surrénale, ou de syndromes sexuels tels qu’une
puberté précoce.
E NCARTB IOMÉDICAL
© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.
Mammifères (près de 1000 d’entre eux seraient
impliqués dans la perception des odeurs chez les
Mammifères : récepteurs olfactifs). Ils se lient à
des ligands extracellulaires très variés (hormones, neurotransmetteurs, ou médiateurs
locaux ), et les réponses cellulaires qu’ils entraînent le sont également. Le récepteur β adrénergique, étudié dans le chapitre 7, et répondant à
l’adrénaline, en est un exemple. La fixation du
ligand sur ces récepteurs induit chez eux un
changement de conformation qui est reconnu par
les protéines G associées, qui s’y fixent (voir plus
loin).
–les récepteurs-canaux. L’exemple classique est
celui du récepteur à l’acétylcholine (dit nicotinique), situé dans le muscle squelettique, et qui a
été signalé dans le chapitre 6. La fixation de
l’acétylcholine sur ce canal cationique induit son
ouverture et un flux ionique massif, et donc une
réponse cellulaire instantanée.
–les récepteurs catalytiques à activité tyrosine
kinase. Plus de 50 récepteurs de ce type sont
connus ; spécifiques des multicellulaires, ils ont
en commun d’être des protéines transmembranaires à passage unique, avec un domaine C terminal catalytique interne. La plupart sont des
polypeptides simples (monomères), d’autres
sont des dimères (récepteur de l’insuline). Leurs
ligands extracellulaires sont des facteurs de
croissance (EGF, FGF, NGF, PDGF) ou l’insuline.
Le prototype de ces récepteurs est celui de l’EGF,
dont la cascade de signalisation induite, dite des
MAP kinases, sera décrite en détail plus loin. La
fixation du ligand entraîne le plus souvent une
dimérisation des récepteurs monomériques, ce
qui permet le rapprochement, du côté cytosolique, des domaines catalytiques (à activité tyrosine kinase) qui se phosphorylent de façon
croisée : autophosphorylation. Ceci enclenche
une cascade de réactions de phosphorylation
d’autres protéines (voir plus loin).
–les récepteurs non catalytiques couplés à des
protéines à activité tyrosine-kinase. Le principe
de leur fonctionnement est voisin de ce qui vient
d’être décrit, sauf que ce sont des protéines associées qui sont catalytiques, et non pas les récepteurs eux-mêmes (voir plus loin). Leurs ligands
sont, par exemple, les cytokines ou l’hormone de
croissance (GH).
De nombreuses maladies génétiques sont dues
à des mutations touchant ces récepteurs, comme le
montre l’encart suivant.
Dysfonctionnements hormonaux
et récepteurs membranaires
On connaît des maladies, héréditaires ou non,
dues à des mutations touchant les récepteurs
membranaires ou leurs protéines G associées
(stimulatrices ou inhibitrices). Quelques
exemples concernant des hormones sécrétées
par l’hypophyse, qui sont capitales pour
l’homéostasie de l’organisme, peuvent être donnés (voir aussi la fig. 5.21 et l’encart chapitre 9).
Le diabète insipide congénital est une maladie
génétique rare, parfois fatale, se traduisant par
une diurèse abondante et une forte déshydratation. Il est dû à une anomalie du récepteur de
l’hormone anti-diurétique (ADH, ou vasopressine), dans certaines cellules du rein. L’hormone, produite par la neurohypophyse, est
reconnue et fixée par le récepteur muté, mais ce
dernier est incapable de transmettre le signal à
la protéine G qu’il commande : la cascade n’est
pas enclenchée et la cellule ne répond pas au
stimulus. On a donc ici un défaut de fonctionnement lié à une mutation ponctuelle (souvent
un codon stop).
L’adénome bénin de la thyroïde est une tumeur
produisant de façon non contrôlée l’hormone
thyroïdienne (hyperthyroïdisme). Normalement,
cette glande ne sécrète l’hormone que si elle est
stimulée par une autre hormone fabriquée par
l’adénohypophyse : la TSH (thyréotrophine).
Dans ce cas, on a montré qu’une mutation ponctuelle du gène du récepteur de la TSH est responsable de la stimulation continue de la
protéine Gc orrespondante, d’où la sécrétion
excessive et constitutive de l’hormone et l’apparition de la prolifération cellulaire. Il s’agit
d’une maladie non héréditaire, liée à une mutation ayant affecté une seule cellule de la thyroïde (mutation somatique).
Il existe d’autres pathologies dues à un dysfonctionnement des hormones hypophysaires, et
concernant leurs récepteurs ou les protéines G
associées. Des récepteurs déficients pour l’hormone adréno-corticotrope (ACTH, ou corticotrophine) ou la LH (gonadotrophine) sont
responsables respectivement de problèmes de
sécrétion des glucocorticoïdes par la glande surrénale, ou de syndromes sexuels tels qu’une
puberté précoce.
E NCARTB IOMÉDICAL