3.3.2. V OIES DES MAP KINASES :
L ’ EXEMPLE DE L ’EGF
ET DE LA PROLIFÉRATION CELLULAIRE
En plus des protéines classiques des voies de
transduction (facteurs de croissance, récepteurs
membranaires et protéines transductrices du
signal) le contrôle de la prolifération des cellules
de Mammifères est assuré par 2 catégories de protéines intervenant séquentiellement : 1) des facteurs de transcription nucléaires, contrôlant
l’expression de certains gènes, 2) des protéines qui
activent directement le cycle cellulaire et la division. Sous une forme mutée, toutes ces protéines,
sauf les premières, ont été identifiées comme des
oncogènes (oncoprotéines ; voir plus loin). La voie
des MAP (mitogenic activated protein) kinases,
impliquée dans le déclenchement de la mitose, est
universelle chez les Eucaryotes ; les « substances
mitogènes », au sens strict, sont définies comme
des facteurs stimulant la division cellulaire (plus
de 50 sont connus). La question est de savoir comment fonctionne la voie de transduction du signal,
à partir du récepteur activé, jusqu’à la réponse
finale ; trois niveaux de phosphorylations sont en
fait mis en œuvre, comme le montre l’exemple de
l’intervention de l’EGF.
L’EGF est le prototype des facteurs mitogènes,
qui interviennent au cours du développement
embryonnaire (où il agit comme signal inducteur)
et chez l’adulte. C’est un polypeptide de 53 acides
aminés, produit par le clivage d’un gros précurseur transmembranaire contenant plusieurs
modules identiques. Il agit à l’état de monomère,
car il reconnaît deux récepteurs à la fois. Son
récepteur dimérisé devient actif (après autophosphorylation) et recrute la protéine Grb2, via un
domaine reconnaissant des tyrosines phosphorylées. Puis Grb2 recrute la protéine Sos, qui favorise
l’échange de GTP au niveau d’une petite protéine
G monomérique membranaire : Ras. Cette protéine, fixée dans la bicouche par deux ancres lipidiques, est un composant central dans la
transduction du signal (commutateur moléculaire). Ras activée par le GTP s’associe en effet à la
protéine Raf et l’active ; Raf est une protéine
kinase (MAP KKK), qui phosphoryle et active la
protéine Mek (MAP KK). Mek activée phosphoryle à son tour une MAP kinase (MAP K) : Erk, qui
phosphoryle des protéines cytosoliques ou
nucléaires. Dans le noyau, elle phosphoryle divers
facteurs de transcription préexistants, tels que Elk.
C’est ainsi que les mitogènes stimulent en G0 la
transcription de deux familles de gènes successifs,
dits précoces (facteurs de transcription : Jun, Fos),
puis tardifs (activés par les facteurs précédents).
Parmi les protéines synthétisées lors de la réponse
tardive, les cyclines de la phase G1 (D et E), ainsi
que des Cdk (4, 6, 2), déclenchent directement la
mitose. On comprend bien, avec cette cascade
complexe, l’origine de certains cancers ; le récepteur à l’EGF peut en effet être muté et devenir
constitutif (actif en l’absence du ligand). C’est le
cas de l’oncogène ErbB, impliqué dans le développement de nombreuses tumeurs du sein et de
l’ovaire, qui cause la perte du domaine extracellulaire de fixation du ligand. De même, les mutations de Ras qui empêchent l’hydrolyse du GTP la
rendent constitutive, stimulent constamment la
prolifération et sont la cause de cancers.
4. DÉRÉGULATIONS
DU CYCLE CELLULAIRE :
APOPTOSE ET CANCER
L’étude du contrôle du cycle cellulaire montre
qu’il existe deux types de mécanismes antagonistes, les uns stimulateurs de la prolifération, liés
aux facteurs de croissance, les autres inhibiteurs,
intervenant lors des processus de vérification du
bon déroulement du programme de division, ou
du déclenchement de l’apoptose. Leur action coordonnée régit normalement les différentes étapes
du cycle et du développement des cellules, et toute
défaillance des gènes qui sont impliqués conduit
forcément à une multiplication incontrôlée de
celles-ci.
4.1. Mort «naturelle» et mort programmée
des cellules
4.1.1. L ER Ô LE DE LA TÉLOMÉRASE
La mort «naturelle» des cellules des organismes
pluricellulaires est programmée génétiquement. Il
a été montré en effet, grâce à des cultures de cellules de Mammifères, que celles-ci ne peuvent pas
13. C ONTRÔLE DU CYCLE CELLULAIRE CHEZ LES EUCARYOTES. U NE XEMPLE DE SIGNALISATION CELLULAIRE 409
© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.
L ’ EXEMPLE DE L ’EGF
ET DE LA PROLIFÉRATION CELLULAIRE
En plus des protéines classiques des voies de
transduction (facteurs de croissance, récepteurs
membranaires et protéines transductrices du
signal) le contrôle de la prolifération des cellules
de Mammifères est assuré par 2 catégories de protéines intervenant séquentiellement : 1) des facteurs de transcription nucléaires, contrôlant
l’expression de certains gènes, 2) des protéines qui
activent directement le cycle cellulaire et la division. Sous une forme mutée, toutes ces protéines,
sauf les premières, ont été identifiées comme des
oncogènes (oncoprotéines ; voir plus loin). La voie
des MAP (mitogenic activated protein) kinases,
impliquée dans le déclenchement de la mitose, est
universelle chez les Eucaryotes ; les « substances
mitogènes », au sens strict, sont définies comme
des facteurs stimulant la division cellulaire (plus
de 50 sont connus). La question est de savoir comment fonctionne la voie de transduction du signal,
à partir du récepteur activé, jusqu’à la réponse
finale ; trois niveaux de phosphorylations sont en
fait mis en œuvre, comme le montre l’exemple de
l’intervention de l’EGF.
L’EGF est le prototype des facteurs mitogènes,
qui interviennent au cours du développement
embryonnaire (où il agit comme signal inducteur)
et chez l’adulte. C’est un polypeptide de 53 acides
aminés, produit par le clivage d’un gros précurseur transmembranaire contenant plusieurs
modules identiques. Il agit à l’état de monomère,
car il reconnaît deux récepteurs à la fois. Son
récepteur dimérisé devient actif (après autophosphorylation) et recrute la protéine Grb2, via un
domaine reconnaissant des tyrosines phosphorylées. Puis Grb2 recrute la protéine Sos, qui favorise
l’échange de GTP au niveau d’une petite protéine
G monomérique membranaire : Ras. Cette protéine, fixée dans la bicouche par deux ancres lipidiques, est un composant central dans la
transduction du signal (commutateur moléculaire). Ras activée par le GTP s’associe en effet à la
protéine Raf et l’active ; Raf est une protéine
kinase (MAP KKK), qui phosphoryle et active la
protéine Mek (MAP KK). Mek activée phosphoryle à son tour une MAP kinase (MAP K) : Erk, qui
phosphoryle des protéines cytosoliques ou
nucléaires. Dans le noyau, elle phosphoryle divers
facteurs de transcription préexistants, tels que Elk.
C’est ainsi que les mitogènes stimulent en G0 la
transcription de deux familles de gènes successifs,
dits précoces (facteurs de transcription : Jun, Fos),
puis tardifs (activés par les facteurs précédents).
Parmi les protéines synthétisées lors de la réponse
tardive, les cyclines de la phase G1 (D et E), ainsi
que des Cdk (4, 6, 2), déclenchent directement la
mitose. On comprend bien, avec cette cascade
complexe, l’origine de certains cancers ; le récepteur à l’EGF peut en effet être muté et devenir
constitutif (actif en l’absence du ligand). C’est le
cas de l’oncogène ErbB, impliqué dans le développement de nombreuses tumeurs du sein et de
l’ovaire, qui cause la perte du domaine extracellulaire de fixation du ligand. De même, les mutations de Ras qui empêchent l’hydrolyse du GTP la
rendent constitutive, stimulent constamment la
prolifération et sont la cause de cancers.
4. DÉRÉGULATIONS
DU CYCLE CELLULAIRE :
APOPTOSE ET CANCER
L’étude du contrôle du cycle cellulaire montre
qu’il existe deux types de mécanismes antagonistes, les uns stimulateurs de la prolifération, liés
aux facteurs de croissance, les autres inhibiteurs,
intervenant lors des processus de vérification du
bon déroulement du programme de division, ou
du déclenchement de l’apoptose. Leur action coordonnée régit normalement les différentes étapes
du cycle et du développement des cellules, et toute
défaillance des gènes qui sont impliqués conduit
forcément à une multiplication incontrôlée de
celles-ci.
4.1. Mort «naturelle» et mort programmée
des cellules
4.1.1. L ER Ô LE DE LA TÉLOMÉRASE
La mort «naturelle» des cellules des organismes
pluricellulaires est programmée génétiquement. Il
a été montré en effet, grâce à des cultures de cellules de Mammifères, que celles-ci ne peuvent pas
13. C ONTRÔLE DU CYCLE CELLULAIRE CHEZ LES EUCARYOTES. U NE XEMPLE DE SIGNALISATION CELLULAIRE 409
© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.