10. C ONVERSION DE L ' ÉNERGIE : MITOCHONDRIES ET CHLOROPLASTES.L ES P EROXYSOMES 325
© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.
P ERSPECTIVE BIOMÉDICALE
On connaît depuis longtemps diverses maladies
liées à un dysfonctionnement mitochondrial : le
premier exemple fut décrit en 1962 chez une
femme présentant un hypermétabolisme dû à un
défaut de couplage entre le transport des électrons
et la phosphorylation au sein des muscles striés.
Etant donnée la diversité des enzymes nécessaires
au métabolisme des mitochondries, il est normal
que l’on ait décrit un grand nombre de symptômes
associés à leur déficience. On rappelle que plus de
80 polypeptides (dont 13 seulement sont codés par
l’ADNmt) interviennent dans les seuls processus
d’oxydation phosphorylante et que l’expression et
la réplication de l’ADNmt sont sous le contrôle de
protéines codées par le noyau.
Les patients atteints par ces maladies sont affectés
au niveau d’organes ayant une demande aérobie
élevée (par ordre décroissant : cerveau, muscles
squelettiques, cœur, foie). Les phénotypes cliniques et biochimiques sont souvent complexes,
ainsi que leur évolution. Au plan du diagnostic,
ces maladies se traduisent parfois par des anomalies visibles en cytologie : mitochondries anormalement nombreuses et grosses, présence
d’inclusions atypiques, développement exagéré
des membranes internes, aspect en lambeaux des
fibres musculaires striées.
Les causes génétiques de ces anomalies sont d’origine double : mutations du génome nucléaire et
mutations du génome mitochondrial. Tous les
modes de transmission sont donc observables :
transmission purement maternelle, ou bien mendélienne, autosomique ou liée au sexe. La séquence
de l’ADN mitochondrial humain ayant été publiée
en 1981, de nombreuses corrélations entre anomalies de ce génome et pathologies ont pu être faites
dès 1988. Divers syndromes neuromusculaires ont
d’abord été caractérisés chez l’adulte, correspondan t à des mutations ponctuelles (hérédité maternelle), ou des délétions et des duplications
(apparition dite sporadique).
La maladie de Leber et les syndromes nommés
MERRF ( myoclonic epilepsy and ragged red muscle
fiber) et MELAS ( mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke like episodes) appartiennent à la première catégorie. Dans ce cas, tous
les descendants d’une mère malade sont atteints,
mais seule la descendance des filles sera affectée à
son tour. La neuropathie de Leber est une cécité
bilatérale, précoce et rapide, due à une dégénérescence du nerf optique ; elle est liée le plus souvent
à une mutation faux sens dans le gène de la sousunité 4 de la NADH déshydrogénase (quatre
mutations ont aussi été identifiées dans trois
autres gènes). La maladie nommée MERRF se traduit par des mouvements anormaux et très invalidants des membres ; la gravité des manifestations
cliniques varie selon les sujets. Cette maladie est
due à l’existence d’une mutation ponctuelle dans
un ARNt mitochondrial (lys). Il en va de même
pour la maladie MELAS, qui est une encéphalomyopathie (ARNt leu). La synthèse des protéines
mitochondriales nécessaires à la phosphorylation
oxydative s’en trouve donc gravement affectée.
Les maladies suivantes sont liées à des délétions de
segments parfois très longs de l’ADNmt (jusqu’à
7 kb, soit près de la moitié du génome). Elles apparaissent de façon sporadique, et ne présentent pas
de continuité génétique claire ; elles sont sans
doute dues à des mutations spontanées au cours
du développement embryonnaire. Le syndrome de
Kearns-Sayre est une ophtalmoplégie progressive,
doublée d’une rétinite, débutant précocément.
Sortant du cadre neuromusculaire, la maladie de
Pearson affecte l’hématopoïèse et le pancréas.
Du point de vue génétique, la situation de toutes
ces maladies diffère, selon que l’on observe soit
une homoplasmie (toutes les molécules d’ADNmt
de toutes les cellules, sont mutées ; ex : Leber), ou
bien une hétéroplasmie (mélange de molécules
normales et mutées dans les cellules ; ex. : MERRF).
Dans ce dernier cas, on comprend que des proportions variables de ces molécules (réparties aléatoirement, lors des divisions cellulaires) puissent
expliquer la plus ou moins grande sévérité des
symptômes, selon les tissus ou les individus touchés.
Les maladies mitochondriales
© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.
P ERSPECTIVE BIOMÉDICALE
On connaît depuis longtemps diverses maladies
liées à un dysfonctionnement mitochondrial : le
premier exemple fut décrit en 1962 chez une
femme présentant un hypermétabolisme dû à un
défaut de couplage entre le transport des électrons
et la phosphorylation au sein des muscles striés.
Etant donnée la diversité des enzymes nécessaires
au métabolisme des mitochondries, il est normal
que l’on ait décrit un grand nombre de symptômes
associés à leur déficience. On rappelle que plus de
80 polypeptides (dont 13 seulement sont codés par
l’ADNmt) interviennent dans les seuls processus
d’oxydation phosphorylante et que l’expression et
la réplication de l’ADNmt sont sous le contrôle de
protéines codées par le noyau.
Les patients atteints par ces maladies sont affectés
au niveau d’organes ayant une demande aérobie
élevée (par ordre décroissant : cerveau, muscles
squelettiques, cœur, foie). Les phénotypes cliniques et biochimiques sont souvent complexes,
ainsi que leur évolution. Au plan du diagnostic,
ces maladies se traduisent parfois par des anomalies visibles en cytologie : mitochondries anormalement nombreuses et grosses, présence
d’inclusions atypiques, développement exagéré
des membranes internes, aspect en lambeaux des
fibres musculaires striées.
Les causes génétiques de ces anomalies sont d’origine double : mutations du génome nucléaire et
mutations du génome mitochondrial. Tous les
modes de transmission sont donc observables :
transmission purement maternelle, ou bien mendélienne, autosomique ou liée au sexe. La séquence
de l’ADN mitochondrial humain ayant été publiée
en 1981, de nombreuses corrélations entre anomalies de ce génome et pathologies ont pu être faites
dès 1988. Divers syndromes neuromusculaires ont
d’abord été caractérisés chez l’adulte, correspondan t à des mutations ponctuelles (hérédité maternelle), ou des délétions et des duplications
(apparition dite sporadique).
La maladie de Leber et les syndromes nommés
MERRF ( myoclonic epilepsy and ragged red muscle
fiber) et MELAS ( mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke like episodes) appartiennent à la première catégorie. Dans ce cas, tous
les descendants d’une mère malade sont atteints,
mais seule la descendance des filles sera affectée à
son tour. La neuropathie de Leber est une cécité
bilatérale, précoce et rapide, due à une dégénérescence du nerf optique ; elle est liée le plus souvent
à une mutation faux sens dans le gène de la sousunité 4 de la NADH déshydrogénase (quatre
mutations ont aussi été identifiées dans trois
autres gènes). La maladie nommée MERRF se traduit par des mouvements anormaux et très invalidants des membres ; la gravité des manifestations
cliniques varie selon les sujets. Cette maladie est
due à l’existence d’une mutation ponctuelle dans
un ARNt mitochondrial (lys). Il en va de même
pour la maladie MELAS, qui est une encéphalomyopathie (ARNt leu). La synthèse des protéines
mitochondriales nécessaires à la phosphorylation
oxydative s’en trouve donc gravement affectée.
Les maladies suivantes sont liées à des délétions de
segments parfois très longs de l’ADNmt (jusqu’à
7 kb, soit près de la moitié du génome). Elles apparaissent de façon sporadique, et ne présentent pas
de continuité génétique claire ; elles sont sans
doute dues à des mutations spontanées au cours
du développement embryonnaire. Le syndrome de
Kearns-Sayre est une ophtalmoplégie progressive,
doublée d’une rétinite, débutant précocément.
Sortant du cadre neuromusculaire, la maladie de
Pearson affecte l’hématopoïèse et le pancréas.
Du point de vue génétique, la situation de toutes
ces maladies diffère, selon que l’on observe soit
une homoplasmie (toutes les molécules d’ADNmt
de toutes les cellules, sont mutées ; ex : Leber), ou
bien une hétéroplasmie (mélange de molécules
normales et mutées dans les cellules ; ex. : MERRF).
Dans ce dernier cas, on comprend que des proportions variables de ces molécules (réparties aléatoirement, lors des divisions cellulaires) puissent
expliquer la plus ou moins grande sévérité des
symptômes, selon les tissus ou les individus touchés.
Les maladies mitochondriales