Chapitre 11 • Prédiction de structures 3D
158
• Alignement entre la séquence et la (es) empreinte(s)
Un alignement entre la séquence à modéliser et les empreintes est nécessaire pour
guider les modifications structurales à apporter au support 3D afin de le transformer
en modèle de la protéine d’intérêt. La qualité de cet alignement va directement conditionner la qualité du modèle, ce qui nécessite un grand soin dans l’optimisation de
l’alignement par observation de la structure 3D du support afin de bien identifier à
l’avance les difficultés. Un exemple trivial est l’obtention de cystéines mal alignées
alors que des ponts disulfures existent dans l’empreinte. Un autre est l’insertion de 1
(ou 2) acides aminés dans une hélice qui va provoquer un retournement des faces de
l’hélice donnant une exposition hydrophobe/hydrophile défavorable. Un autre
exemple est la substitution d’un petit résidu (exemple Ala) par un gros acide aminé
(exemple Phe) dans le cœur hydrophobe du support. Le déficit d’espace nécessaire
peut conduire à des empêchements stériques très difficiles à résoudre. Toutefois, dans
certains cas, il se peut que cet effet d’encombrement stérique soit compensé par une
substitution inverse (un gros substitué par un petit) dans la même région du support 3D
mais ailleurs dans l’alignement. Cet effet de compensation rendra possible la première
mutation (on parle de mutations stériquement compensatoires) moyennant quelques
ajustements locaux. Enfin, le choix des insertions et délétions revient au modélisateur
et l’expérience montre qu’en général, il y a intérêt à regrouper des petites insertions
voisines en alignant au mieux les éléments de structures secondaires.
La difficulté à ce stade est que l’alignement optimal des séquences n’est pas obligatoirement celui qui est pertinent biologiquement comme le démontrent les figures 11.24
à 11.26.
Figure 11.23 – Détection d’empreinte par structure secondaire.
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• Alignement entre la séquence et la (es) empreinte(s)
Un alignement entre la séquence à modéliser et les empreintes est nécessaire pour
guider les modifications structurales à apporter au support 3D afin de le transformer
en modèle de la protéine d’intérêt. La qualité de cet alignement va directement conditionner la qualité du modèle, ce qui nécessite un grand soin dans l’optimisation de
l’alignement par observation de la structure 3D du support afin de bien identifier à
l’avance les difficultés. Un exemple trivial est l’obtention de cystéines mal alignées
alors que des ponts disulfures existent dans l’empreinte. Un autre est l’insertion de 1
(ou 2) acides aminés dans une hélice qui va provoquer un retournement des faces de
l’hélice donnant une exposition hydrophobe/hydrophile défavorable. Un autre
exemple est la substitution d’un petit résidu (exemple Ala) par un gros acide aminé
(exemple Phe) dans le cœur hydrophobe du support. Le déficit d’espace nécessaire
peut conduire à des empêchements stériques très difficiles à résoudre. Toutefois, dans
certains cas, il se peut que cet effet d’encombrement stérique soit compensé par une
substitution inverse (un gros substitué par un petit) dans la même région du support 3D
mais ailleurs dans l’alignement. Cet effet de compensation rendra possible la première
mutation (on parle de mutations stériquement compensatoires) moyennant quelques
ajustements locaux. Enfin, le choix des insertions et délétions revient au modélisateur
et l’expérience montre qu’en général, il y a intérêt à regrouper des petites insertions
voisines en alignant au mieux les éléments de structures secondaires.
La difficulté à ce stade est que l’alignement optimal des séquences n’est pas obligatoirement celui qui est pertinent biologiquement comme le démontrent les figures 11.24
à 11.26.
Figure 11.23 – Détection d’empreinte par structure secondaire.