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Synthèse des macrocycles
Cependant, la cyclisation terminale conditionne fortement le rendement
global et peut présenter des difficultés. Ainsi, dans la synthèse totale de la
rifamycine, S. la cyclisation a nécessité de nombreux essais (Fig. 3.193). Une
grande variété d’activants de la fonction acide ont été testés sans succès (23 1),
le système quinonique désactivant la fonction amine. La difficulté a pu être
contournée en réduisant la fonction quinone en hydroquinone qui est
restituée, après couplage, par oxydation. Plusieurs séquences de réactions ont
été décrites (231,232) (Fig. 3.193). Les deux méthodes (b et c) utilisant les
anhydrides mixtes donnent les meilleurs résultats.
3 méthodes
( a l . l b l ou l c J
Me
Me
Me
Figure 3.193 Méthodes de formation du macrocycle dans la synthèse de la rifamycine
S. (a) et (b) (232), (c) (231).
a) I. H2/Cat. de Lindlar/THF/ - 200C. 2. (Et0)2P(0)CN/Et3N/DMF/Temp. Ord.
puis traitement par K3Fe(CN),. 3. HCVTHF aq./Temp. Ord.
b) 1. C1CO2Et/Et3N/CH2Cl2/Temp. Ord. 2. H2/Cat. de Lindlar/THF/ - 20oC.
3. THF/SOoC, puis traitement par K,Fe(CN),. 4. HCl/THF aq./Temp. Ord.
c) 1. ClCO2isobut./Et3N/Et2O/23~C. 2. H,/Pd-CO,Ca/THF/ - 400C. 3. THF/SOoC
puis traitement par K3Fe(CN)+ 4. HClOdTHF aq./250C.
3.7.3 Synthèse de lactames à l’aide de diaza-silolidines
Cette méthode déjà évoquée (Cf. Q 3.3.3) a été étudiée plus en détail (233).
I1 en ressort l’intéressante constatation que, suivant : a) le nombre de groupes
méthylène dans la chaîne du dérivé diaminé; b) la nature de R; c) la nature
du dichlorure d’acide, il se forme exclusivement soit le dilactame, soit le
tétralactame (Fig. 3.194, Tableau 3.18).
La sélectivité de ces réactions est attribuée à un effet (( template H du
groupe siiyie qui interagit avec les groupes carbonyle de façon non covalente.
Cette interaction induit, en cours de réaction, des conformations spécifiques
qui orientent la formation ultérieure des cycles et en imposent la nature (diou tétra-lactames).
On voit (Tableau 3.18) que de la nature de la chaîne (m ou n pair ou
impair) dépend le type de macrocycle obtenu. Pour m = 2, les dichlorures
d’acides dont n est pair (4, 6, 8) conduisent aux dilactames; ceux dont n est
Synthèse des macrocycles
Cependant, la cyclisation terminale conditionne fortement le rendement
global et peut présenter des difficultés. Ainsi, dans la synthèse totale de la
rifamycine, S. la cyclisation a nécessité de nombreux essais (Fig. 3.193). Une
grande variété d’activants de la fonction acide ont été testés sans succès (23 1),
le système quinonique désactivant la fonction amine. La difficulté a pu être
contournée en réduisant la fonction quinone en hydroquinone qui est
restituée, après couplage, par oxydation. Plusieurs séquences de réactions ont
été décrites (231,232) (Fig. 3.193). Les deux méthodes (b et c) utilisant les
anhydrides mixtes donnent les meilleurs résultats.
3 méthodes
( a l . l b l ou l c J
Me
Me
Me
Figure 3.193 Méthodes de formation du macrocycle dans la synthèse de la rifamycine
S. (a) et (b) (232), (c) (231).
a) I. H2/Cat. de Lindlar/THF/ - 200C. 2. (Et0)2P(0)CN/Et3N/DMF/Temp. Ord.
puis traitement par K3Fe(CN),. 3. HCVTHF aq./Temp. Ord.
b) 1. C1CO2Et/Et3N/CH2Cl2/Temp. Ord. 2. H2/Cat. de Lindlar/THF/ - 20oC.
3. THF/SOoC, puis traitement par K,Fe(CN),. 4. HCl/THF aq./Temp. Ord.
c) 1. ClCO2isobut./Et3N/Et2O/23~C. 2. H,/Pd-CO,Ca/THF/ - 400C. 3. THF/SOoC
puis traitement par K3Fe(CN)+ 4. HClOdTHF aq./250C.
3.7.3 Synthèse de lactames à l’aide de diaza-silolidines
Cette méthode déjà évoquée (Cf. Q 3.3.3) a été étudiée plus en détail (233).
I1 en ressort l’intéressante constatation que, suivant : a) le nombre de groupes
méthylène dans la chaîne du dérivé diaminé; b) la nature de R; c) la nature
du dichlorure d’acide, il se forme exclusivement soit le dilactame, soit le
tétralactame (Fig. 3.194, Tableau 3.18).
La sélectivité de ces réactions est attribuée à un effet (( template H du
groupe siiyie qui interagit avec les groupes carbonyle de façon non covalente.
Cette interaction induit, en cours de réaction, des conformations spécifiques
qui orientent la formation ultérieure des cycles et en imposent la nature (diou tétra-lactames).
On voit (Tableau 3.18) que de la nature de la chaîne (m ou n pair ou
impair) dépend le type de macrocycle obtenu. Pour m = 2, les dichlorures
d’acides dont n est pair (4, 6, 8) conduisent aux dilactames; ceux dont n est