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Synthèse des macrocycles
Ces méthodes présentent cependant de sérieuses limitations. La mise au
point de groupes activants des fonctions acide ou alcool a entraîné un vaste
développement de la chimie des macrolides. De nombreux groupes activants
(Fig. 3.128) des fonctions acides (les plus abondants), ou alcools, ou
simultanément des deux fonctions, ont été utilisés pour améliorer la
macrocyclisation : anhydride mixte, I , N-acylimidazolide, 2, thiol-ester, 3,
sels d’acyloxy- 2 pyridinium 4, ou d’acyloxy-2 benzothiazolium, 5 ; activation
(< inverse D par un diazoester et d’autres méthodes que nous développerons
dans cette partie.
C-O-C-R
II
II
O
O
I
O
2
(O“
II
O
3
ccol oQ
I I’
II
O
4
O
I x5
Figure 3.128 Groupes activants de la fonction acide.
3.6.2 Cyclisation d’a-halocarboxylates
a) Etude cinétique
Nous avons déjà signalé (cf. 5 1.1) les travaux de G. Illuminati et coll. qui
ont effectué une étude quantitative de la lactonisation des acides w-bromoalcanoïques par les bases fortes, dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) aqueux
à 99 Yo (9). Ils ont déterminé les constantes de vitesse intramoléculaire, k,,,,,,
pour un nombre de chaînons n = 3 à 16, 18 et 24, ainsi que la constante de
vitesse intermoléculaire k,,,,, de la réaction du butanoate de potassium avec
le bromure de butyle. Les molarités effectives EM, k,ni,a/kinter, mesure absolue
de la tendance des substrats bifonctionnels à la fermeture du cycle, ont ainsi
été obtenues. (voir la figure 1.8 et le tableau 1.2).
b) Double lactonisation
Un composé macrocyclique, 4, de type [32-08] a été obtenu par réaction
du dibromo-ester 2 avec le sel de potassium du diacide 3 dans le D M F