jugé important pour l’activité biologique) qui permet
d’étudier la relation structure-activité pour améliorer
à la fois l’activité biologique et la stabilité chimique
et biologique. Pour ce faire, les groupements fonctionnels des molécules ciblées sont interchangés a?n
de voir comment ces derniers inuencent l’ef?cacité
du médicament. Il devient dès lors possible d’établir
de nouvelles molécules optimisées portant les groupements fonctionnels les plus prometteurs. Dans le
cas de l’étude du Vioxx, quelques particularités ont
été déterminées à partir du premier hit obtenu (voir
ci-dessus) :
• Le groupement fonctionnel méthylsulfonyle
(CH 3 SO 2 O) a été préféré au groupement sulfonamide (NH 2 SO 2 O) (présent dans le cas du Celebrex).
• Le groupement central, illustré en pointillé (dans le
pharmacophore du Vioxx), est modi?é pour plus de
spéci?cité dans les essais biologiques. Il s’agit d’un
hétérocycle à cinq membres.
• La présence de deux composés aromatiques (en gras
dans le pharmacophore du Vioxx) est obligatoire.
• La disponibilité orale est maximisée (c’est-à-dire la
quantité de médicament qui sera absorbée dans le
corps du sujet)
5
.
Ainsi, des milliers de composés peuvent avoir été
synthétisés par les chimistes depuis le criblage initial,
et ce, en très peu de temps en utilisant les techniques
de chimie combinatoire. Ces techniques permettent de
fabriquer une multitude de composés chimiques similaires en combinant différents groupements fonctionnels de diverses molécules cibles.
Les meilleurs résultats sont alors retenus comme
composés vedettes (leads) qui sont ensuite testés sur
les animaux ; il s’agit de l’étape des études précliniques.
Au cours des tests sur les animaux, les propriétés pharmacologiques des composés synthétisés, notamment
l’activité biologique et la toxicité, sont évaluées.
Malheureusement, malgré des années de recherche et un nombre important d’études tant précliniques que clini ques demandées pour l’approbation de
la commercialisation d’un nouveau médicament, il
arrive parfois que certains effets secondaires du médicament, qui semblaient a priori inoffensifs, se révèlent
très critiques. Ce fut le cas du Vioxx qui, lorsqu’il faisait l’objet d’un usage prolongé, s’est avéré responsable
d’une augmentation signi?cative de risques cardiovasculaires. La compagnie Merck Frosst, qui commercialisait le Vioxx entre 1999 et 2004, a ?nalement décidé
de retirer du marché ce médicament après que la Food
and Drug Administration (FDA) a estimé et conclu,
selon une étude, qu’il aurait provoqué près de 30 000
décès et cas d’arrêts cardiaques subits au cours de cette
période
6 .
le chimiste français Louis Bernard Guyton de Morveau (1737-1816) a publié, en 1782,
une première ébauche de nomenclature en chimie inorganique
7 . Selon ses dires, cette
méthode « aiderait l’intelligence et soulagerait la mémoire ». Elle a ensuite été raf?née,
en 1787, dans un traité intitulé Méthode de nomenclature chimique
8 .
Il fallut attendre plus d’un siècle pour qu’une conférence internationale sur la
nomenclature des composés organiques soit organisée, la chimie organique étant
encore méconnue avant le milieu du xix
e siècle. La conférence eut lieu en 1892, à
Genève
9
. Pour la première fois, une nomenclature systématique fut proposée en tenant
compte de la structure des molécules. Quelques années plus tard, soit en 1911, à Paris,
naissait l’Association internationale des sociétés de chimie (AISC). Cette association
avait pour but de s’assurer de la normalisation internationale de plusieurs paramètres
Optimisation de la relation structure-activité
2.5 Nomenclature des composés organiques
55
d’étudier la relation structure-activité pour améliorer
à la fois l’activité biologique et la stabilité chimique
et biologique. Pour ce faire, les groupements fonctionnels des molécules ciblées sont interchangés a?n
de voir comment ces derniers inuencent l’ef?cacité
du médicament. Il devient dès lors possible d’établir
de nouvelles molécules optimisées portant les groupements fonctionnels les plus prometteurs. Dans le
cas de l’étude du Vioxx, quelques particularités ont
été déterminées à partir du premier hit obtenu (voir
ci-dessus) :
• Le groupement fonctionnel méthylsulfonyle
(CH 3 SO 2 O) a été préféré au groupement sulfonamide (NH 2 SO 2 O) (présent dans le cas du Celebrex).
• Le groupement central, illustré en pointillé (dans le
pharmacophore du Vioxx), est modi?é pour plus de
spéci?cité dans les essais biologiques. Il s’agit d’un
hétérocycle à cinq membres.
• La présence de deux composés aromatiques (en gras
dans le pharmacophore du Vioxx) est obligatoire.
• La disponibilité orale est maximisée (c’est-à-dire la
quantité de médicament qui sera absorbée dans le
corps du sujet)
5
.
Ainsi, des milliers de composés peuvent avoir été
synthétisés par les chimistes depuis le criblage initial,
et ce, en très peu de temps en utilisant les techniques
de chimie combinatoire. Ces techniques permettent de
fabriquer une multitude de composés chimiques similaires en combinant différents groupements fonctionnels de diverses molécules cibles.
Les meilleurs résultats sont alors retenus comme
composés vedettes (leads) qui sont ensuite testés sur
les animaux ; il s’agit de l’étape des études précliniques.
Au cours des tests sur les animaux, les propriétés pharmacologiques des composés synthétisés, notamment
l’activité biologique et la toxicité, sont évaluées.
Malheureusement, malgré des années de recherche et un nombre important d’études tant précliniques que clini ques demandées pour l’approbation de
la commercialisation d’un nouveau médicament, il
arrive parfois que certains effets secondaires du médicament, qui semblaient a priori inoffensifs, se révèlent
très critiques. Ce fut le cas du Vioxx qui, lorsqu’il faisait l’objet d’un usage prolongé, s’est avéré responsable
d’une augmentation signi?cative de risques cardiovasculaires. La compagnie Merck Frosst, qui commercialisait le Vioxx entre 1999 et 2004, a ?nalement décidé
de retirer du marché ce médicament après que la Food
and Drug Administration (FDA) a estimé et conclu,
selon une étude, qu’il aurait provoqué près de 30 000
décès et cas d’arrêts cardiaques subits au cours de cette
période
6 .
le chimiste français Louis Bernard Guyton de Morveau (1737-1816) a publié, en 1782,
une première ébauche de nomenclature en chimie inorganique
7 . Selon ses dires, cette
méthode « aiderait l’intelligence et soulagerait la mémoire ». Elle a ensuite été raf?née,
en 1787, dans un traité intitulé Méthode de nomenclature chimique
8 .
Il fallut attendre plus d’un siècle pour qu’une conférence internationale sur la
nomenclature des composés organiques soit organisée, la chimie organique étant
encore méconnue avant le milieu du xix
e siècle. La conférence eut lieu en 1892, à
Genève
9
. Pour la première fois, une nomenclature systématique fut proposée en tenant
compte de la structure des molécules. Quelques années plus tard, soit en 1911, à Paris,
naissait l’Association internationale des sociétés de chimie (AISC). Cette association
avait pour but de s’assurer de la normalisation internationale de plusieurs paramètres
Optimisation de la relation structure-activité
2.5 Nomenclature des composés organiques
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