CHRONIQUES D’UNE MOLÉCULE
La thalidomide, une catastrophe énantiomérique
En 1954, les laboratoires de la compagnie allemande
Chemie Grünenthal synthétisèrent le 2-(2,6-dioxopipéridin-3-yl)isoindole-1,3-dione, mieux connu sous le
nom de « thalidomide », une substance sédative et antiémétique (qui empêche les vomissements). Dès 1957,
la thalidomide fut commercialisée en Allemagne de
l’Ouest et en Grande-Bretagne, et elle obtint une popularité immédiate auprès des femmes enceintes atteintes
de nausées matinales. Ce succès provint, en grande
partie, d’une publicité optimiste qui vantait l’innocuité et la non-toxicité du médicament. Plusieurs pays
(environ 46) mirent subséquemment sur le marché
ce produit révolutionnaire. Au Canada, vers la ?n de
1959, des échantillons furent distribués, mais le médicament ne fut reconnu of?ciellement qu’à partir du
1
er avril 1961. La thalidomide a été commercialisée au
Canada par la compagnie pharmaceutique Merell sous
le nom Kevadon. À cette époque, quelques pays n’ont
toutefois pas autorisé sa commercialisation, notamment les États-Unis, l’URSS, la Chine et la France.
L’analyse de la structure de la thalidomide, illustrée
ci-dessus, révèle la présence d’un carbone stéréogénique
(C*). Par conséquent, en trois dimensions, la thalidomide existe sous la forme de deux énantiomères, soit
deux images spéculaires non superposables. Sachant
que chaque énantiomère peut avoir des effets très différents sur l’organisme humain en raison de molécules
biologiques (récepteurs, enzymes, etc.) elles-mêmes
chirales (voir le tableau 3.9, page précédente), il suf?t
d’imaginer alors la catastrophe que peut entraîner un
médicament qui renferme un mélange d’énantiomères
dont l’un d’eux est béné?que alors que l’autre est dommageable ! Ce fut malencontreusement ce qui se produisit avec la thalidomide… En effet, quelques années
après la mise en marché de la thalidomide, les études
démontrèrent qu’une différence d’activité existe entre
les deux énantiomères. L’énantiomère R est responsable
des effets sédatif et anti émétique dans le corps humain,
tandis que l’énantiomère S est tératogène, c’est-à-dire
qu’il provoque des mutations sur le fœtus.
Les chercheurs de la compagnie allemande commercialisèrent la thalidomide sous forme de mélange racémique, n’ayant pas fait les études cliniques adé quates.
En effet, ils ne testèrent le médicament que sur des
animaux et des hommes adultes. Ainsi, inconscients
des effets tératogènes de l’énantiomère S, le problème
fut de taille, puisqu’il était prescrit principalement chez
les femmes enceintes ! Toutefois, il est connu de nos
jours que cette catastrophe n’aurait pas pu être évitée
si les deux énantiomères avaient été séparés et que seul
l’énantiomère R avait été administré. En fait, in vivo,
le centre chiral n’est pas stable, et une interconversion
entre les deux énantiomères est donc possible. Ceci
conduit alors à un mélange racémique en deux heures
environ
7
.
Il a été démontré que la thalidomide est néfaste, car en
trois dimensions, sa géométrie lui permet de s’intercaler
entre les sous-unités d’ADN. Cela a pour effet d’entraver l’angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux
sanguins). Ainsi, si les membres en formation dans le
fœtus sont privés de vaisseaux sanguins, il en résulte un
développement inef?cace, les cellules étant dépourvues
d’apport en nutriments. Des malformations congénitales s’ensuivent, dont la plus répandue est la phocomélie
(terme dérivé du mot grec phoke, signi?ant « phoque »,
et de melos, signi?ant « membres »), caractérisée par
des mains et des pieds ayant l’aspect des palmes d’un
phoque et ?xés directement au tronc.
L’épidémie de malformations afigea environ de
10 000 à 20 000 enfants à travers le monde. La période
critique de l’utilisation du médicament se situait entre
le 20
e et le 50
e jour de grossesse. Si la prise du médicament avait eu lieu durant cette période, le nouveauné avait de forts risques de naître sans oreilles, sans
bras, ou avec des difformités variables. Environ 40 %
des fœtus n’ont jamais vu le jour en raison de malformations internes trop importantes. Les scienti?ques
de l’époque cherchèrent les causes du éau sans pouvoir faire le lien avec le médicament. Ils suggérèrent
tout d’abord qu’il puisse s’agir des retombées nocives
des essais nucléaires, mais cette théorie fut rapidement
rejetée, car ni la Suisse ni la Belgique ne présentaient
cette vague de malformations. Ce n’est que quatre ans
après la naissance du premier enfant victime de la thalidomide que quelques médecins de divers coins de la
planète établirent la corrélation entre les malformations
152 Chapitre 3 Isomérie
La thalidomide, une catastrophe énantiomérique
En 1954, les laboratoires de la compagnie allemande
Chemie Grünenthal synthétisèrent le 2-(2,6-dioxopipéridin-3-yl)isoindole-1,3-dione, mieux connu sous le
nom de « thalidomide », une substance sédative et antiémétique (qui empêche les vomissements). Dès 1957,
la thalidomide fut commercialisée en Allemagne de
l’Ouest et en Grande-Bretagne, et elle obtint une popularité immédiate auprès des femmes enceintes atteintes
de nausées matinales. Ce succès provint, en grande
partie, d’une publicité optimiste qui vantait l’innocuité et la non-toxicité du médicament. Plusieurs pays
(environ 46) mirent subséquemment sur le marché
ce produit révolutionnaire. Au Canada, vers la ?n de
1959, des échantillons furent distribués, mais le médicament ne fut reconnu of?ciellement qu’à partir du
1
er avril 1961. La thalidomide a été commercialisée au
Canada par la compagnie pharmaceutique Merell sous
le nom Kevadon. À cette époque, quelques pays n’ont
toutefois pas autorisé sa commercialisation, notamment les États-Unis, l’URSS, la Chine et la France.
L’analyse de la structure de la thalidomide, illustrée
ci-dessus, révèle la présence d’un carbone stéréogénique
(C*). Par conséquent, en trois dimensions, la thalidomide existe sous la forme de deux énantiomères, soit
deux images spéculaires non superposables. Sachant
que chaque énantiomère peut avoir des effets très différents sur l’organisme humain en raison de molécules
biologiques (récepteurs, enzymes, etc.) elles-mêmes
chirales (voir le tableau 3.9, page précédente), il suf?t
d’imaginer alors la catastrophe que peut entraîner un
médicament qui renferme un mélange d’énantiomères
dont l’un d’eux est béné?que alors que l’autre est dommageable ! Ce fut malencontreusement ce qui se produisit avec la thalidomide… En effet, quelques années
après la mise en marché de la thalidomide, les études
démontrèrent qu’une différence d’activité existe entre
les deux énantiomères. L’énantiomère R est responsable
des effets sédatif et anti émétique dans le corps humain,
tandis que l’énantiomère S est tératogène, c’est-à-dire
qu’il provoque des mutations sur le fœtus.
Les chercheurs de la compagnie allemande commercialisèrent la thalidomide sous forme de mélange racémique, n’ayant pas fait les études cliniques adé quates.
En effet, ils ne testèrent le médicament que sur des
animaux et des hommes adultes. Ainsi, inconscients
des effets tératogènes de l’énantiomère S, le problème
fut de taille, puisqu’il était prescrit principalement chez
les femmes enceintes ! Toutefois, il est connu de nos
jours que cette catastrophe n’aurait pas pu être évitée
si les deux énantiomères avaient été séparés et que seul
l’énantiomère R avait été administré. En fait, in vivo,
le centre chiral n’est pas stable, et une interconversion
entre les deux énantiomères est donc possible. Ceci
conduit alors à un mélange racémique en deux heures
environ
7
.
Il a été démontré que la thalidomide est néfaste, car en
trois dimensions, sa géométrie lui permet de s’intercaler
entre les sous-unités d’ADN. Cela a pour effet d’entraver l’angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux
sanguins). Ainsi, si les membres en formation dans le
fœtus sont privés de vaisseaux sanguins, il en résulte un
développement inef?cace, les cellules étant dépourvues
d’apport en nutriments. Des malformations congénitales s’ensuivent, dont la plus répandue est la phocomélie
(terme dérivé du mot grec phoke, signi?ant « phoque »,
et de melos, signi?ant « membres »), caractérisée par
des mains et des pieds ayant l’aspect des palmes d’un
phoque et ?xés directement au tronc.
L’épidémie de malformations afigea environ de
10 000 à 20 000 enfants à travers le monde. La période
critique de l’utilisation du médicament se situait entre
le 20
e et le 50
e jour de grossesse. Si la prise du médicament avait eu lieu durant cette période, le nouveauné avait de forts risques de naître sans oreilles, sans
bras, ou avec des difformités variables. Environ 40 %
des fœtus n’ont jamais vu le jour en raison de malformations internes trop importantes. Les scienti?ques
de l’époque cherchèrent les causes du éau sans pouvoir faire le lien avec le médicament. Ils suggérèrent
tout d’abord qu’il puisse s’agir des retombées nocives
des essais nucléaires, mais cette théorie fut rapidement
rejetée, car ni la Suisse ni la Belgique ne présentaient
cette vague de malformations. Ce n’est que quatre ans
après la naissance du premier enfant victime de la thalidomide que quelques médecins de divers coins de la
planète établirent la corrélation entre les malformations
152 Chapitre 3 Isomérie