Pharmacogénétique, réponse et toxicité de la chimiothérapie 95
Pharmacogénétique de l’azathiopurine
et de la 6-mercaptopurine
La thiopurine S-méthyl transférase catalyse la méthylation de la 6-mercaptopurine (6-MP) et de l’azathioprine sa prodrogue. Depuis 1953, la 6-MP a
été prescrite dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)
chez l’enfant. L’activité de la TPMT n’est pas identique dans la population.
En effet, chez les caucasiens, 86,6 % des patients ont une activité élevée
tandis que 11,1 % ont une activité intermédiaire et 0,3 % sont déficitaires.
L’activité de la TPMT est évaluée par le dosage de 6-thioguanine (6-TG)
dans les érythrocytes. Les concentrations fortes de 6-TG sont étroitement
corrélées aux risques de leucopénie. En revanche, des concentrations faibles
sont corrélées à une inefficacité des traitements. Ces variations d’activités
de la TMPT sont liées à la présence de polymorphismes présents dans la
séquence codante de la TPMT. Parmi les 1 000 variants comprenant des
SNP des insertions et délétions caractérisés dans le gène au cours du projet
1 000 génomes [3], trois allèles permettent de caractériser près de 90 %
des patients ayant une activité intermédiaire et faible [4]. L’allèle majoritaire TPMT*1 est corrélé à une activité normale de l’enzyme et les allèles
TPMT*2 (238 G > C, Ala80 Pro) et TPMT*3A (460 G > A, Ala154Thr et
719 A > G, Tyr240Cys) TPMT*3C (719 A > G, Tyr240Cys) sont associés
à des variants non fonctionnels de l’enzyme. La fréquence de ces trois génotypes est variable selon les ethnies. Ainsi on observe chez les Africains une
fréquence de TPMT*3C onze fois celle des caucasiens et 3,7 fois celle des
Asiatiques. Pour le génotype TPMT*3A, sa fréquence est 16 fois supérieure
chez les caucasiens comparée aux Africains et il est quasi absent chez les
Asiatiques. Cliniquement, les patients métaboliseurs intermédiaires peuvent
tolérer la moitié de la dose prescrite chez les patients TPMT*1 et pour les
déficitaires seulement 1/10 de la dose de 6-MP peut être prescrite. Les techniques permettant de caractériser les génotypes et d’évaluer le phénotype
étant disponibles, une étude médico-économique a montré l’intérêt économique en Europe d’effectuer un dépistage préthérapeutique des risques de
toxicités à l’azathiopurine [5]. Pour un coût de génotypage évalué à 150 euros
par patient, la moyenne de coût évité par année de vie gagnée grâce au génotypage de la TPMT dans les LAL serait de 2 100 euros [6]. Ainsi la détection
des polymorphismes a démontré son intérêt médical pour le patient et son
intérêt économique pour la société [7].
Pharmacogénétique de l’azathiopurine
et de la 6-mercaptopurine
La thiopurine S-méthyl transférase catalyse la méthylation de la 6-mercaptopurine (6-MP) et de l’azathioprine sa prodrogue. Depuis 1953, la 6-MP a
été prescrite dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)
chez l’enfant. L’activité de la TPMT n’est pas identique dans la population.
En effet, chez les caucasiens, 86,6 % des patients ont une activité élevée
tandis que 11,1 % ont une activité intermédiaire et 0,3 % sont déficitaires.
L’activité de la TPMT est évaluée par le dosage de 6-thioguanine (6-TG)
dans les érythrocytes. Les concentrations fortes de 6-TG sont étroitement
corrélées aux risques de leucopénie. En revanche, des concentrations faibles
sont corrélées à une inefficacité des traitements. Ces variations d’activités
de la TMPT sont liées à la présence de polymorphismes présents dans la
séquence codante de la TPMT. Parmi les 1 000 variants comprenant des
SNP des insertions et délétions caractérisés dans le gène au cours du projet
1 000 génomes [3], trois allèles permettent de caractériser près de 90 %
des patients ayant une activité intermédiaire et faible [4]. L’allèle majoritaire TPMT*1 est corrélé à une activité normale de l’enzyme et les allèles
TPMT*2 (238 G > C, Ala80 Pro) et TPMT*3A (460 G > A, Ala154Thr et
719 A > G, Tyr240Cys) TPMT*3C (719 A > G, Tyr240Cys) sont associés
à des variants non fonctionnels de l’enzyme. La fréquence de ces trois génotypes est variable selon les ethnies. Ainsi on observe chez les Africains une
fréquence de TPMT*3C onze fois celle des caucasiens et 3,7 fois celle des
Asiatiques. Pour le génotype TPMT*3A, sa fréquence est 16 fois supérieure
chez les caucasiens comparée aux Africains et il est quasi absent chez les
Asiatiques. Cliniquement, les patients métaboliseurs intermédiaires peuvent
tolérer la moitié de la dose prescrite chez les patients TPMT*1 et pour les
déficitaires seulement 1/10 de la dose de 6-MP peut être prescrite. Les techniques permettant de caractériser les génotypes et d’évaluer le phénotype
étant disponibles, une étude médico-économique a montré l’intérêt économique en Europe d’effectuer un dépistage préthérapeutique des risques de
toxicités à l’azathiopurine [5]. Pour un coût de génotypage évalué à 150 euros
par patient, la moyenne de coût évité par année de vie gagnée grâce au génotypage de la TPMT dans les LAL serait de 2 100 euros [6]. Ainsi la détection
des polymorphismes a démontré son intérêt médical pour le patient et son
intérêt économique pour la société [7].