96 Les biomarqueurs moléculaires en oncologie
Pharmacogénétique du camptosar ou irinotécan
L’irinotécan a reçu une autorisation accélérée en 1994 pour le traitement des
patients atteints de carcinome métastatique du côlon et du rectum progressant
après un traitement initial à base de 5-Fluorouracile. Il a ensuite été autorisé en
première ligne en combinaison avec le 5-Fluorouracile et la leucovorine pour
le traitement des cancers coliques ou rectaux métastatiques. Si le bénéfice de
l’irinotécan est sans conteste, on doit noter des effets secondaires tels que diarrhées profuses, neutropénies fébriles, nausées, vomissements, de rares alopécies
et surtout l’existence de décès consécutifs à des accidents hématologiques. En
fonction des effets secondaires observés et de leurs grades, une diminution de
dose ou un report de cure est prescrit par le clinicien. Par ailleurs, pour diminuer les toxicités, il faut noter qu’une pratique courante est l’administration de
doses inférieures à celle recommandée (150 mg/m 2 au lieu de 180 mg/m 2 ) au
détriment de l’efficacité.
L’irinotécan est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine agissant
comme cytotoxique par son activité inhibitrice de la topoisomérase 1. C’est
une prodrogue qui produit le métabolite actif, le SN38, grâce à l’action des
carboxylestérases. Les études pharmacocinétiques de l’irinotécan ont montré
de grandes variations interindividuelles d’exposition au SN38. Le SN38 est
conjugué à un motif glucuronide par l’uridine diphosphate-glucuronyl transférase ou UGT et plus particulièrement l’isoenzyme UGT1A1 de cette famille.
Cette conjugaison est la première étape de détoxication qui permet au SN38
glucuronidé d’être éliminé de la cellule. L’UGT1A1 chez les caucasiens est
soumise à un polymorphisme génétique de sa région promotrice ou TATA
box qui correspond à une répétition de séquences dinucléotidiques TA. La
présence de 7 TA correspondant au variant UGT1A1*28 et la répétition de
6 TA ou UGT1A1* caractérise le génotype sauvage. Le nombre de répétitions TA est inversement corrélé à l’expression et à l’activité de l’UGT1A1.
Le variant homozygote UGT1A1*28 est associé à une sous-expression et une
activité réduite de l’enzyme qui est estimée in vitro à 65 % de l’activité de référence l’UGT1A1*1 [8]. L’UGT1A1*28 est une caractéristique du syndrome
de Gilbert qui est présent chez plus de 10 % de la population caucasienne
qui correspond à une sous-expression de l’UGT1A1. Ce syndrome est cliniquement asymptomatique dans les conditions physiologiques normales. La
fréquence allélique du variant UGT1A1*28 chez les caucasiens est de 0,340,
de 0,139 chez les Asiatiques et de 0,401 chez les Africains [9]. Une autre mutation G71R ou UGT1A1*6 dans la séquence codante de l’enzyme altère son
activité. La fréquence allélique du variant UGT1A*6 est de 0,003 chez les
caucasiens mais de 0,183 chez les Asiatiques et elle n’a pu être déterminée chez
les Africains. Une étude rétrospective sur 75 patients caucasiens atteints de
cancer colorectal métastatique traités par un régime à base d’irinotécan et de
5-Fluorouracile a été réalisée, afin de mettre en évidence une corrélation entre
Pharmacogénétique du camptosar ou irinotécan
L’irinotécan a reçu une autorisation accélérée en 1994 pour le traitement des
patients atteints de carcinome métastatique du côlon et du rectum progressant
après un traitement initial à base de 5-Fluorouracile. Il a ensuite été autorisé en
première ligne en combinaison avec le 5-Fluorouracile et la leucovorine pour
le traitement des cancers coliques ou rectaux métastatiques. Si le bénéfice de
l’irinotécan est sans conteste, on doit noter des effets secondaires tels que diarrhées profuses, neutropénies fébriles, nausées, vomissements, de rares alopécies
et surtout l’existence de décès consécutifs à des accidents hématologiques. En
fonction des effets secondaires observés et de leurs grades, une diminution de
dose ou un report de cure est prescrit par le clinicien. Par ailleurs, pour diminuer les toxicités, il faut noter qu’une pratique courante est l’administration de
doses inférieures à celle recommandée (150 mg/m 2 au lieu de 180 mg/m 2 ) au
détriment de l’efficacité.
L’irinotécan est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine agissant
comme cytotoxique par son activité inhibitrice de la topoisomérase 1. C’est
une prodrogue qui produit le métabolite actif, le SN38, grâce à l’action des
carboxylestérases. Les études pharmacocinétiques de l’irinotécan ont montré
de grandes variations interindividuelles d’exposition au SN38. Le SN38 est
conjugué à un motif glucuronide par l’uridine diphosphate-glucuronyl transférase ou UGT et plus particulièrement l’isoenzyme UGT1A1 de cette famille.
Cette conjugaison est la première étape de détoxication qui permet au SN38
glucuronidé d’être éliminé de la cellule. L’UGT1A1 chez les caucasiens est
soumise à un polymorphisme génétique de sa région promotrice ou TATA
box qui correspond à une répétition de séquences dinucléotidiques TA. La
présence de 7 TA correspondant au variant UGT1A1*28 et la répétition de
6 TA ou UGT1A1* caractérise le génotype sauvage. Le nombre de répétitions TA est inversement corrélé à l’expression et à l’activité de l’UGT1A1.
Le variant homozygote UGT1A1*28 est associé à une sous-expression et une
activité réduite de l’enzyme qui est estimée in vitro à 65 % de l’activité de référence l’UGT1A1*1 [8]. L’UGT1A1*28 est une caractéristique du syndrome
de Gilbert qui est présent chez plus de 10 % de la population caucasienne
qui correspond à une sous-expression de l’UGT1A1. Ce syndrome est cliniquement asymptomatique dans les conditions physiologiques normales. La
fréquence allélique du variant UGT1A1*28 chez les caucasiens est de 0,340,
de 0,139 chez les Asiatiques et de 0,401 chez les Africains [9]. Une autre mutation G71R ou UGT1A1*6 dans la séquence codante de l’enzyme altère son
activité. La fréquence allélique du variant UGT1A*6 est de 0,003 chez les
caucasiens mais de 0,183 chez les Asiatiques et elle n’a pu être déterminée chez
les Africains. Une étude rétrospective sur 75 patients caucasiens atteints de
cancer colorectal métastatique traités par un régime à base d’irinotécan et de
5-Fluorouracile a été réalisée, afin de mettre en évidence une corrélation entre