Pharmacogénétique, réponse et toxicité de la chimiothérapie 97
le génotype de l’UGT1A1 et les effets secondaires observés liés à l’irinotécan
(tableau I) [10].
Tableau I – Influence des polymorphismes de l’UGT1A1 sur la toxicité de l’irinotécan dans un schéma
FOLFIRI [10]
Génotype
6/6
6/7
7/7
Nombre de patients [%]
2 nb + 3
[41 %]
35 [47 %]
7 [9 %]
Taux de bilirubine (μm/L)
9,7 +– 5,9
11,3+– 5,1
10,4+–2,3
Neutropénie grade 0-2
30 [91 %]
21 [60 %]
2 [29 %]
grade 3-4
3 [9 %]
14 [40 %]
5 [71 %]
grade 4 + fièvre
0
5 [5 %]
3 [43 %]
Diarrhée
grade 0-2
29 [88 %]
28 [80 %]
5 [71 %]
grade 3-4
4 [12 %]
7 [20 %]
2 [29 %]
grade 4
1 [3 %]
2 [6 %]
2 [29 %]
Hospitalisation
–
1 [3 %]
5 [71 %]
Report de cure
10 [30 %]
21 [59 %]
5 [71 %]
Nb : 2 patients de génotype rare 5/6 et 5/7 ont été assimilés aux 6/6.
Cette population, bien que limitée, est représentative des génotypes
présents dans la population, soit 41 % de 6TA/6TA (*1/*1), 47 % de
6TA/7TA (*1/*28) et 9 % de 7TA/7TA (*28/*28). Les auteurs montrent
en outre clairement que le génotype de l’UGT1A1 n’est pas révélé par
la mesure du taux de bilirubine sanguin qui est le métabolite naturel de
l’enzyme. Une toxicité hématologique sévère de grade 4 est observée chez
43 % des patients 7TA/7TA, de 14 % pour les patients hétérozygotes, en
revanche elle est absente chez les homozygotes sauvages. De même, les
auteurs montrent que 71 % des patients homozygotes 7TA/7TA ont été
hospitalisés suite aux effets secondaires du traitement et ces mêmes patients
ont eu des reports de cure et donc une perte de chance. Dans cette étude,
les toxicités observées sont uniquement attribuées à l’irinotécan puisque
le 5-Fluorouracile a été adapté pour chaque patient en deçà de la limite
toxique. Ces résultats concernant l’irinotécan ont été largement confirmés
par d’autres équipes [11-13], ils indiquent cependant que si les patients
homozygotes UGT1A1*28 sont souvent surdosés, les patients homozygotes sauvages sont vraisemblablement sous-dosés avec pour conséquence
une potentielle perte d’efficacité. Dans l’essai FOLFIRICétux, une étude
prospective, 104 patients atteints de cancer colorectal métastatique sont
traités par du 5-Fluorouracile adapté (5-FU ODPM Protocol , ODPM, France)
le génotype de l’UGT1A1 et les effets secondaires observés liés à l’irinotécan
(tableau I) [10].
Tableau I – Influence des polymorphismes de l’UGT1A1 sur la toxicité de l’irinotécan dans un schéma
FOLFIRI [10]
Génotype
6/6
6/7
7/7
Nombre de patients [%]
2 nb + 3
[41 %]
35 [47 %]
7 [9 %]
Taux de bilirubine (μm/L)
9,7 +– 5,9
11,3+– 5,1
10,4+–2,3
Neutropénie grade 0-2
30 [91 %]
21 [60 %]
2 [29 %]
grade 3-4
3 [9 %]
14 [40 %]
5 [71 %]
grade 4 + fièvre
0
5 [5 %]
3 [43 %]
Diarrhée
grade 0-2
29 [88 %]
28 [80 %]
5 [71 %]
grade 3-4
4 [12 %]
7 [20 %]
2 [29 %]
grade 4
1 [3 %]
2 [6 %]
2 [29 %]
Hospitalisation
–
1 [3 %]
5 [71 %]
Report de cure
10 [30 %]
21 [59 %]
5 [71 %]
Nb : 2 patients de génotype rare 5/6 et 5/7 ont été assimilés aux 6/6.
Cette population, bien que limitée, est représentative des génotypes
présents dans la population, soit 41 % de 6TA/6TA (*1/*1), 47 % de
6TA/7TA (*1/*28) et 9 % de 7TA/7TA (*28/*28). Les auteurs montrent
en outre clairement que le génotype de l’UGT1A1 n’est pas révélé par
la mesure du taux de bilirubine sanguin qui est le métabolite naturel de
l’enzyme. Une toxicité hématologique sévère de grade 4 est observée chez
43 % des patients 7TA/7TA, de 14 % pour les patients hétérozygotes, en
revanche elle est absente chez les homozygotes sauvages. De même, les
auteurs montrent que 71 % des patients homozygotes 7TA/7TA ont été
hospitalisés suite aux effets secondaires du traitement et ces mêmes patients
ont eu des reports de cure et donc une perte de chance. Dans cette étude,
les toxicités observées sont uniquement attribuées à l’irinotécan puisque
le 5-Fluorouracile a été adapté pour chaque patient en deçà de la limite
toxique. Ces résultats concernant l’irinotécan ont été largement confirmés
par d’autres équipes [11-13], ils indiquent cependant que si les patients
homozygotes UGT1A1*28 sont souvent surdosés, les patients homozygotes sauvages sont vraisemblablement sous-dosés avec pour conséquence
une potentielle perte d’efficacité. Dans l’essai FOLFIRICétux, une étude
prospective, 104 patients atteints de cancer colorectal métastatique sont
traités par du 5-Fluorouracile adapté (5-FU ODPM Protocol , ODPM, France)