94 Les biomarqueurs moléculaires en oncologie
des doses de médicaments pour chaque patient. À ce jour, les doses médicaments à prescrire sont établies en fonction de la surface corporelle (mg/m 2 )
et elles sont le résultat d’études statistiques sur de larges populations. Pour
nombre de médicaments, ces variations métaboliques ont le plus souvent des
conséquences modestes en termes de toxicité bien que trop largement sousestimées en termes d’efficacité. En revanche, dans le domaine des traitements
chimiothérapeutiques en cancérologie, la méconnaissance des variations métaboliques des cytotoxiques prescrits peut avoir des conséquences dramatiques.
Si la majorité des patients sont correctement traités par une prescription standard, ces cytotoxiques qui ont un index thérapeutique extrêmement faible
impliquent que toutes variations même faibles de leur métabolisme chez un
patient peuvent avoir des conséquences cliniques dramatiques en termes de
toxicité ou d’efficacité. Pour les patients métaboliseurs rapides, la prescription
sera inefficace et engendrera une perte de chance et pour les métaboliseurs
lents des toxicités graves, quelquefois mortelles, peuvent survenir. Il est donc
essentiel d’établir une cartographie métabolique des enzymes responsables
du devenir des molécules utilisées en chimiothérapie anticancéreuse avant
toutes prescriptions. Parmi les enzymes dont les variations d’activités peuvent
perturber dramatiquement le métabolisme de médicaments anticancéreux, on
peut citer : la thiopurine S-méthyl transférase (TPMT) vis-à-vis de l’azathiopurine et la 6-mercaptopurine, l’UDP-Glucuronosyltransférase (UGT1A1)
pour l’irinotécan et la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) qui utilise
le 5-Fluoruracile comme substrat. Ces trois dernières enzymes sont particulièrement importantes puisqu’elles sont impliquées dans la biodisponibilité de
cytotoxiques anticancéreux qui sont largement utilisés seuls ou en association,
soit avec d’autres cytotoxiques, soit avec des thérapies dites ciblées. En outre,
l’UGT1A1 est une enzyme de détoxication par conjugaison pour de nombreux
autres médicaments et donc ses variations d’activités sont certainement impliquées dans la réponse ou la toxicité d’autres anticancéreux utilisant cette voie
d’élimination. Il est donc essentiel de pouvoir appréhender préventivement
dans son ensemble le métabolisme des cytotoxiques afin d’éviter des surexpositions toxiques voire mortelles pour des patients métaboliseurs lents. Il est
tout aussi important de caractériser les métaboliseurs rapides afin de leur prescrire une dose augmentée de molécule qui soit efficace en fonction du patient.
Actuellement, nombre d’études de pharmacogénétique ont montré pour l’ensemble des enzymes précitées de nombreux polymorphismes génétiques dont
certains sont reconnus avoir un impact important sur l’activité globale de
l’enzyme et ont donc des conséquences cliniques majeures lors des traitements.
Après de nombreuses interrogations, la pharmacogénétique entre de plain-pied
dans l’arsenal clinicobiologique d’aide au choix du bon médicament à la bonne
dose pour chaque patient par le prescripteur.
des doses de médicaments pour chaque patient. À ce jour, les doses médicaments à prescrire sont établies en fonction de la surface corporelle (mg/m 2 )
et elles sont le résultat d’études statistiques sur de larges populations. Pour
nombre de médicaments, ces variations métaboliques ont le plus souvent des
conséquences modestes en termes de toxicité bien que trop largement sousestimées en termes d’efficacité. En revanche, dans le domaine des traitements
chimiothérapeutiques en cancérologie, la méconnaissance des variations métaboliques des cytotoxiques prescrits peut avoir des conséquences dramatiques.
Si la majorité des patients sont correctement traités par une prescription standard, ces cytotoxiques qui ont un index thérapeutique extrêmement faible
impliquent que toutes variations même faibles de leur métabolisme chez un
patient peuvent avoir des conséquences cliniques dramatiques en termes de
toxicité ou d’efficacité. Pour les patients métaboliseurs rapides, la prescription
sera inefficace et engendrera une perte de chance et pour les métaboliseurs
lents des toxicités graves, quelquefois mortelles, peuvent survenir. Il est donc
essentiel d’établir une cartographie métabolique des enzymes responsables
du devenir des molécules utilisées en chimiothérapie anticancéreuse avant
toutes prescriptions. Parmi les enzymes dont les variations d’activités peuvent
perturber dramatiquement le métabolisme de médicaments anticancéreux, on
peut citer : la thiopurine S-méthyl transférase (TPMT) vis-à-vis de l’azathiopurine et la 6-mercaptopurine, l’UDP-Glucuronosyltransférase (UGT1A1)
pour l’irinotécan et la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) qui utilise
le 5-Fluoruracile comme substrat. Ces trois dernières enzymes sont particulièrement importantes puisqu’elles sont impliquées dans la biodisponibilité de
cytotoxiques anticancéreux qui sont largement utilisés seuls ou en association,
soit avec d’autres cytotoxiques, soit avec des thérapies dites ciblées. En outre,
l’UGT1A1 est une enzyme de détoxication par conjugaison pour de nombreux
autres médicaments et donc ses variations d’activités sont certainement impliquées dans la réponse ou la toxicité d’autres anticancéreux utilisant cette voie
d’élimination. Il est donc essentiel de pouvoir appréhender préventivement
dans son ensemble le métabolisme des cytotoxiques afin d’éviter des surexpositions toxiques voire mortelles pour des patients métaboliseurs lents. Il est
tout aussi important de caractériser les métaboliseurs rapides afin de leur prescrire une dose augmentée de molécule qui soit efficace en fonction du patient.
Actuellement, nombre d’études de pharmacogénétique ont montré pour l’ensemble des enzymes précitées de nombreux polymorphismes génétiques dont
certains sont reconnus avoir un impact important sur l’activité globale de
l’enzyme et ont donc des conséquences cliniques majeures lors des traitements.
Après de nombreuses interrogations, la pharmacogénétique entre de plain-pied
dans l’arsenal clinicobiologique d’aide au choix du bon médicament à la bonne
dose pour chaque patient par le prescripteur.