Diagnostic moléculaire des tumeurs solides 51
Mélanome
Le mélanome est une tumeur potentiellement très agressive et avec une
incidence en augmentation. En Europe, elle se situe en onzième position avec
84 000 nouveaux cas diagnostiqués en 2008 [1]. Il est responsable de 80 %
des décès attribués aux cancers de la peau alors qu’il ne représente que 4 % des
tumeurs cutanées. En cas de mélanome métastatique, 75 % des patients sont
décédés à 1 an et la SG à 5 ans n’excède pas 15 %.
Au niveau thérapeutique, la dacarbazine/Déticène® constitue la chimiothérapie
de référence. Son taux de réponse est décevant, d’environ 10 %, avec une survie
médiane de seulement 6-8 mois. Des avancées majeures sont apparues depuis
2010 dans le traitement de ce type de cancer, grâce au développement de l’immunothérapie avec les anticorps anti-CTLA-4 (pour Cytotoxic T-lymphocyte
associated antigen 4) 4 4 comme l’ipilimumab/Yervoy®, mais aussi aux thérapies
ciblées utilisées dans des populations de patients « moléculairement » sélectionnés et dans des types histologiques particuliers (tableau II).
Tableau II – Altérations moléculaires utilisées comme biomarqueurs prédictifs pour l’utilisation de
thérapies ciblées dans les mélanomes.
Biomarqueur validé/thérapie ciblée
avec AMM
Exemple de biomarqueurs
potentiels
Mutations du gène BRAF/vémurafénib (Zelboraf®)
F F
Mutations du gène NRAS
Mutations du gène KIT
Mutations du gène GNAQ
Mutations du gène GNA11
Mutations du gène BRAF
La voie de signalisation RAS/MAPK est impliquée dans la mélanomagenèse. Elle est hyperactivée dans presque 90 % des mélanomes. Cela aboutit à
la transcription de gènes impliqués dans la prolifération et la survie cellulaires,
la protection contre l’apoptose, l’angiogenèse, l’invasion et la migration cellulaires. Dans 50 % des tumeurs (le plus souvent des mélanomes survenant sur
peau exposée), des mutations somatiques activatrices de BRAF sont présentes.
Elles ont été décrites pour la première fois en 2002 et correspondent dans plus
de 90 % des cas à une mutation V600E localisée dans l’exon 15 au niveau du
domaine kinase, avec une substitution de la thymine en position 1799 par
une adénine, ce qui change une valine hydrophobe en un acide glutamique
hydrophile. Un inhibiteur sélectif de la protéine BRAF mutée administré par
voie orale, le vémurafénib/Zelboraf®, a montré sa supériorité en première ligne
de traitement par rapport à la dacarbazine dans un essai de phase III, avec une
augmentation significative du taux de réponse objective, de la SSP médiane
et de la SG à six mois (48 % vs 5 %, p < 0,001 ; 5,3 mois
s
vs 1,6 mois,
Mélanome
Le mélanome est une tumeur potentiellement très agressive et avec une
incidence en augmentation. En Europe, elle se situe en onzième position avec
84 000 nouveaux cas diagnostiqués en 2008 [1]. Il est responsable de 80 %
des décès attribués aux cancers de la peau alors qu’il ne représente que 4 % des
tumeurs cutanées. En cas de mélanome métastatique, 75 % des patients sont
décédés à 1 an et la SG à 5 ans n’excède pas 15 %.
Au niveau thérapeutique, la dacarbazine/Déticène® constitue la chimiothérapie
de référence. Son taux de réponse est décevant, d’environ 10 %, avec une survie
médiane de seulement 6-8 mois. Des avancées majeures sont apparues depuis
2010 dans le traitement de ce type de cancer, grâce au développement de l’immunothérapie avec les anticorps anti-CTLA-4 (pour Cytotoxic T-lymphocyte
associated antigen 4) 4 4 comme l’ipilimumab/Yervoy®, mais aussi aux thérapies
ciblées utilisées dans des populations de patients « moléculairement » sélectionnés et dans des types histologiques particuliers (tableau II).
Tableau II – Altérations moléculaires utilisées comme biomarqueurs prédictifs pour l’utilisation de
thérapies ciblées dans les mélanomes.
Biomarqueur validé/thérapie ciblée
avec AMM
Exemple de biomarqueurs
potentiels
Mutations du gène BRAF/vémurafénib (Zelboraf®)
F F
Mutations du gène NRAS
Mutations du gène KIT
Mutations du gène GNAQ
Mutations du gène GNA11
Mutations du gène BRAF
La voie de signalisation RAS/MAPK est impliquée dans la mélanomagenèse. Elle est hyperactivée dans presque 90 % des mélanomes. Cela aboutit à
la transcription de gènes impliqués dans la prolifération et la survie cellulaires,
la protection contre l’apoptose, l’angiogenèse, l’invasion et la migration cellulaires. Dans 50 % des tumeurs (le plus souvent des mélanomes survenant sur
peau exposée), des mutations somatiques activatrices de BRAF sont présentes.
Elles ont été décrites pour la première fois en 2002 et correspondent dans plus
de 90 % des cas à une mutation V600E localisée dans l’exon 15 au niveau du
domaine kinase, avec une substitution de la thymine en position 1799 par
une adénine, ce qui change une valine hydrophobe en un acide glutamique
hydrophile. Un inhibiteur sélectif de la protéine BRAF mutée administré par
voie orale, le vémurafénib/Zelboraf®, a montré sa supériorité en première ligne
de traitement par rapport à la dacarbazine dans un essai de phase III, avec une
augmentation significative du taux de réponse objective, de la SSP médiane
et de la SG à six mois (48 % vs 5 %, p < 0,001 ; 5,3 mois
s
vs 1,6 mois,