52 Les biomarqueurs moléculaires en oncologie
HR = 0,26, IC 95 % : 0,20-0,33, p < 0,001 et 84 % vs 64 %, HR = 0,37,
IC 95 % : 0,26-0,55, p < 0,001 respectivement) [44]. L’efficacité du vémurafénib a également été mise en évidence en deuxième ligne de chimiothérapie
dans un essai de phase II simple bras multicentrique [45]. Ainsi, en août 2011,
la FDA a donné une AMM pour ce produit en monothérapie dans le traitement des mélanomes métastatiques à distance ou avec atteinte ganglionnaire
non résécable et possédant une mutation V600E, quelle que soit la ligne de
chimiothérapie. L’Agence européenne du médicament a étendu cette indication à toutes les mutations situées au niveau du codon 600, ce qui inclut entre
autres les mutations V600K. Un autre inhibiteur de BRAF, le dabrafenib, a
également montré une efficacité supérieure par rapport à la dacarbazine [46],
et des résultats plus que prometteurs chez les patients présentant des métastases
cérébrales asymptomatiques [47].
Cependant, une résistance au traitement apparaît généralement après 6-7 mois
d’utilisation [45, 46]. Cette résistance secondaire serait due à une réactivation paradoxale de la voie RAS/MAPK par différents mécanismes. Pour lutter
contre ce phénomène, une inhibition complète de cette voie de signalisation
par une bithérapie associant un inhibiteur de BRAF à un inhibiteur de MEK
comme le trametinib semble être une solution intéressante [48]. Les mutations
de BRAF ont aussi un intérêt comme biomarqueur prédictif de réponse au
F
trametinib [49].
Mutations du gène NRAS
La voie RAS/MAPK peut aussi être activée suite à des mutations oncogéniques survenant dans le gène NRAS. Celles-ci sont présentes dans 15-20 %
des mélanomes, avec comme principale altération une substitution d’une
glutamine par une leucine en position 61 (mutation Q61L), ce qui supprime
l’activité GTP-ase intrinsèque de la protéine et la bloque dans sa conformation active associée au GTP. Les autres membres de la sous-famille Ras (KRAS
et HRAS) sont pour leur part rarement mutés dans ce type de cancer (2 %
S S
et 1 % respectivement). Aucune stratégie thérapeutique n’a encore été développée chez ces patients pour lesquels un inhibiteur de BRAF ne peut être
prescrit puisque les mutations de NRAS et
S BRAF sont mutuellement exclu
F
-
sives. Certains travaux semblent montrer que ces tumeurs sont sensibles aux
inhibiteurs de MEK.
Mutations du gène KIT
Enfin, la voie RAS/MAPK peut être activée par ce récepteur tyrosine
kinase. Le gène, localisé en 4q11-q12, est muté dans 20-25 % des mélanomes
acraux et des muqueuses. Ces mutations favorisent la dimérisation du récep-
HR = 0,26, IC 95 % : 0,20-0,33, p < 0,001 et 84 % vs 64 %, HR = 0,37,
IC 95 % : 0,26-0,55, p < 0,001 respectivement) [44]. L’efficacité du vémurafénib a également été mise en évidence en deuxième ligne de chimiothérapie
dans un essai de phase II simple bras multicentrique [45]. Ainsi, en août 2011,
la FDA a donné une AMM pour ce produit en monothérapie dans le traitement des mélanomes métastatiques à distance ou avec atteinte ganglionnaire
non résécable et possédant une mutation V600E, quelle que soit la ligne de
chimiothérapie. L’Agence européenne du médicament a étendu cette indication à toutes les mutations situées au niveau du codon 600, ce qui inclut entre
autres les mutations V600K. Un autre inhibiteur de BRAF, le dabrafenib, a
également montré une efficacité supérieure par rapport à la dacarbazine [46],
et des résultats plus que prometteurs chez les patients présentant des métastases
cérébrales asymptomatiques [47].
Cependant, une résistance au traitement apparaît généralement après 6-7 mois
d’utilisation [45, 46]. Cette résistance secondaire serait due à une réactivation paradoxale de la voie RAS/MAPK par différents mécanismes. Pour lutter
contre ce phénomène, une inhibition complète de cette voie de signalisation
par une bithérapie associant un inhibiteur de BRAF à un inhibiteur de MEK
comme le trametinib semble être une solution intéressante [48]. Les mutations
de BRAF ont aussi un intérêt comme biomarqueur prédictif de réponse au
F
trametinib [49].
Mutations du gène NRAS
La voie RAS/MAPK peut aussi être activée suite à des mutations oncogéniques survenant dans le gène NRAS. Celles-ci sont présentes dans 15-20 %
des mélanomes, avec comme principale altération une substitution d’une
glutamine par une leucine en position 61 (mutation Q61L), ce qui supprime
l’activité GTP-ase intrinsèque de la protéine et la bloque dans sa conformation active associée au GTP. Les autres membres de la sous-famille Ras (KRAS
et HRAS) sont pour leur part rarement mutés dans ce type de cancer (2 %
S S
et 1 % respectivement). Aucune stratégie thérapeutique n’a encore été développée chez ces patients pour lesquels un inhibiteur de BRAF ne peut être
prescrit puisque les mutations de NRAS et
S BRAF sont mutuellement exclu
F
-
sives. Certains travaux semblent montrer que ces tumeurs sont sensibles aux
inhibiteurs de MEK.
Mutations du gène KIT
Enfin, la voie RAS/MAPK peut être activée par ce récepteur tyrosine
kinase. Le gène, localisé en 4q11-q12, est muté dans 20-25 % des mélanomes
acraux et des muqueuses. Ces mutations favorisent la dimérisation du récep-