50 Les biomarqueurs moléculaires en oncologie
De rares mutations (environ 2 %) ont été observées dans PIK3CA [39]. Ce
gène code pour la sous-unité catalytique p110_ d’une PI3K hétérodimérique
de classe IA appelée PI3K_. Les mutations principalement localisées au niveau
des exons 9 et 20 peuvent survenir dans des tumeurs mutées EGFR ou KRAS.
Elles entraînent un gain de fonction de la protéine et une activation aberrante
de la voie de signalisation PI3K/AKT. Il existe trois points chauds de mutation
au niveau des codons 542, 545 et 1047. Certains agents ciblant PI3K comme
le BEZ235 qui inhibe PI3K et mTOR sont en cours d’évaluation dans des
essais cliniques.
Altérations du gène MET
Le proto-oncogène MET, localisé en 7q31, code pour l’
T T
Hepatocyte
growth factor receptor (HGFR). Une activation de la voie de l’HGF/HGFR
par une amplification de MET est un facteur de mauvais pronostic indé
T
-
pendant chez les patients opérés et une cause décrite de résistance aux
inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR [40]. Ainsi, une amplification du
gène a été retrouvée dans environ 20 % des CBNPC montrant une résistance au géfitinib [41]. Le mécanisme en cause est une réactivation de la
voie PI3K/AKT via HER3.
Un autre mécanisme plus rare d’activation de l’HGFR est la survenue de
mutations activatrices de MET, dont la prévalence est d’environ 2 % [42].
T T
Celles-ci sont localisées en dehors du domaine kinase, au niveau du domaine
extracellulaire sémaphorine ou du domaine intracellulaire juxtamembranaire (avec par exemple des mutations d’épissage entraînant une délétion de
l’exon 14).
Mutations du gène AKT1
AKT1 (encore appelée protéine-kinase B ou PKB) est une sérine/thréonine
kinase composée d’environ 480 acides aminés et qui comporte 3 isoformes.
Par phosphorylation, elle inactive la protéine kinase GSK3 et active mTOR
lorsque celle-ci est présente dans le complexe mTOR/RAPTOR. Environ 1 %
des CBNPC ont une mutation ponctuelle d’AKT1 ’
, qui dans la très grande
majorité des cas correspond à une substitution d’un acide glutamique par une
lysine en position 17 (mutation E17K).
Mutations du gène MAP2K1
MAP2K1 (MEK1) est une tyrosine/thréonine kinase dont le gène est situé
en 15q22. Il est muté dans 1 % des CBNPC [43]. Les quelques mutations
décrites à ce jour se situent en dehors de la partie kinase de la protéine, au
niveau des codons 56 et 57 dans l’exon 2 (mutations Q56P et K57N). In vitro,
elles entraînent une activation constitutive de ERK1/2.
De rares mutations (environ 2 %) ont été observées dans PIK3CA [39]. Ce
gène code pour la sous-unité catalytique p110_ d’une PI3K hétérodimérique
de classe IA appelée PI3K_. Les mutations principalement localisées au niveau
des exons 9 et 20 peuvent survenir dans des tumeurs mutées EGFR ou KRAS.
Elles entraînent un gain de fonction de la protéine et une activation aberrante
de la voie de signalisation PI3K/AKT. Il existe trois points chauds de mutation
au niveau des codons 542, 545 et 1047. Certains agents ciblant PI3K comme
le BEZ235 qui inhibe PI3K et mTOR sont en cours d’évaluation dans des
essais cliniques.
Altérations du gène MET
Le proto-oncogène MET, localisé en 7q31, code pour l’
T T
Hepatocyte
growth factor receptor (HGFR). Une activation de la voie de l’HGF/HGFR
par une amplification de MET est un facteur de mauvais pronostic indé
T
-
pendant chez les patients opérés et une cause décrite de résistance aux
inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR [40]. Ainsi, une amplification du
gène a été retrouvée dans environ 20 % des CBNPC montrant une résistance au géfitinib [41]. Le mécanisme en cause est une réactivation de la
voie PI3K/AKT via HER3.
Un autre mécanisme plus rare d’activation de l’HGFR est la survenue de
mutations activatrices de MET, dont la prévalence est d’environ 2 % [42].
T T
Celles-ci sont localisées en dehors du domaine kinase, au niveau du domaine
extracellulaire sémaphorine ou du domaine intracellulaire juxtamembranaire (avec par exemple des mutations d’épissage entraînant une délétion de
l’exon 14).
Mutations du gène AKT1
AKT1 (encore appelée protéine-kinase B ou PKB) est une sérine/thréonine
kinase composée d’environ 480 acides aminés et qui comporte 3 isoformes.
Par phosphorylation, elle inactive la protéine kinase GSK3 et active mTOR
lorsque celle-ci est présente dans le complexe mTOR/RAPTOR. Environ 1 %
des CBNPC ont une mutation ponctuelle d’AKT1 ’
, qui dans la très grande
majorité des cas correspond à une substitution d’un acide glutamique par une
lysine en position 17 (mutation E17K).
Mutations du gène MAP2K1
MAP2K1 (MEK1) est une tyrosine/thréonine kinase dont le gène est situé
en 15q22. Il est muté dans 1 % des CBNPC [43]. Les quelques mutations
décrites à ce jour se situent en dehors de la partie kinase de la protéine, au
niveau des codons 56 et 57 dans l’exon 2 (mutations Q56P et K57N). In vitro,
elles entraînent une activation constitutive de ERK1/2.