Diagnostic moléculaire des tumeurs solides 49
avec un remaniement de ROS1 ont les mêmes caractéristiques cliniques que
ceux dont la tumeur contient une protéine de fusion EML4-ALK (patients
jeunes non-fumeurs avec un adénocarcinome). Ces réarrangements de ROS1
semblent aussi être un biomarqueur prédictif de réponse au crizotinib.
Altérations du gène HER2
HER2 (erbB-2/neu) tout comme l’
2
EGFR fait partie de la famille HER (pour
R
Human epidermal receptor) comprenant également HER3/erbB-3 et HER4/
erbB-4. Il n’a pas de ligand connu et forme un homodimère ou un hétérodimère avec un autre membre de la famille HER après que celui-ci ait fixé un
ligand. Il est le partenaire préférentiel d’EGFR. HER2 est muté dans moins
de 5 % des CBNPC et essentiellement dans les adénocarcinomes avec une
prévalence de 10 % [35]. Elles sont plus fréquentes chez les patients asiatiques
et les non-fumeurs. Toutes les mutations sont localisées dans le domaine kinase
avec des insertions en phase dans l’exon 20 (principalement des insertions de
12 pb au niveau du codon 775 entraînant une duplication des acides aminés
Tyr-Val-Met-Ala) [36]. Elles entraînent une activation constitutive d’HER2 et
2
une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR. En revanche, les
cellules avec cette mutation sont sensibles aux inhibiteurs de tyrosine kinase
ciblant l’EGFR et
R HER2 (comme le lapatinib/Tykerb® ou l’afatinib).
2
HER2 est amplifié dans seulement 3 % des CBNPC. Les patients avec un
CBNPC présentant une augmentation du nombre de copies de ce gène ont
une meilleure sensibilité au géfitinib avec une augmentation de la SSP par
rapport aux patients sans amplification ou polysomie d’HER2 [37].
2
Mutations du gène BRAF
BRAF encode pour une sérine-thréonine kinase qui est le principal effecteur
F
de KRAS dans la voie de signalisation RAS/MAPK. Activée par interaction
directe avec KRAS-GTP, BRAF va ensuite phosphoryler sur des résidus sérines
et thréonines spécifiques la protéine MEK (aussi appelé MAP2K) qui ellemême va phosphoryler ERK (ou MAPK). Des mutations de ce gène, localisé
en 7q34, sont présentes dans environ 3 % des CBNPC, principalement des
adénocarcinomes et chez des patients fumeurs ou anciens fumeurs [25, 38].
Contrairement à d’autres types de cancer comme le mélanome et le CCR,
elles ne sont pas largement dominées par la mutation V600E. D’autres substitutions peuvent également être retrouvées dans 50 % des cas, notamment au
niveau des codons 469 et 594 [38].
Mutations du gène PIK3CA
Les PI3Ks sont une grande famille de lipides kinases. Elles catalysent la
phosphorylation du phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate en position 3’ de
son cycle inositol, générant ainsi du phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate.
avec un remaniement de ROS1 ont les mêmes caractéristiques cliniques que
ceux dont la tumeur contient une protéine de fusion EML4-ALK (patients
jeunes non-fumeurs avec un adénocarcinome). Ces réarrangements de ROS1
semblent aussi être un biomarqueur prédictif de réponse au crizotinib.
Altérations du gène HER2
HER2 (erbB-2/neu) tout comme l’
2
EGFR fait partie de la famille HER (pour
R
Human epidermal receptor) comprenant également HER3/erbB-3 et HER4/
erbB-4. Il n’a pas de ligand connu et forme un homodimère ou un hétérodimère avec un autre membre de la famille HER après que celui-ci ait fixé un
ligand. Il est le partenaire préférentiel d’EGFR. HER2 est muté dans moins
de 5 % des CBNPC et essentiellement dans les adénocarcinomes avec une
prévalence de 10 % [35]. Elles sont plus fréquentes chez les patients asiatiques
et les non-fumeurs. Toutes les mutations sont localisées dans le domaine kinase
avec des insertions en phase dans l’exon 20 (principalement des insertions de
12 pb au niveau du codon 775 entraînant une duplication des acides aminés
Tyr-Val-Met-Ala) [36]. Elles entraînent une activation constitutive d’HER2 et
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une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR. En revanche, les
cellules avec cette mutation sont sensibles aux inhibiteurs de tyrosine kinase
ciblant l’EGFR et
R HER2 (comme le lapatinib/Tykerb® ou l’afatinib).
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HER2 est amplifié dans seulement 3 % des CBNPC. Les patients avec un
CBNPC présentant une augmentation du nombre de copies de ce gène ont
une meilleure sensibilité au géfitinib avec une augmentation de la SSP par
rapport aux patients sans amplification ou polysomie d’HER2 [37].
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Mutations du gène BRAF
BRAF encode pour une sérine-thréonine kinase qui est le principal effecteur
F
de KRAS dans la voie de signalisation RAS/MAPK. Activée par interaction
directe avec KRAS-GTP, BRAF va ensuite phosphoryler sur des résidus sérines
et thréonines spécifiques la protéine MEK (aussi appelé MAP2K) qui ellemême va phosphoryler ERK (ou MAPK). Des mutations de ce gène, localisé
en 7q34, sont présentes dans environ 3 % des CBNPC, principalement des
adénocarcinomes et chez des patients fumeurs ou anciens fumeurs [25, 38].
Contrairement à d’autres types de cancer comme le mélanome et le CCR,
elles ne sont pas largement dominées par la mutation V600E. D’autres substitutions peuvent également être retrouvées dans 50 % des cas, notamment au
niveau des codons 469 et 594 [38].
Mutations du gène PIK3CA
Les PI3Ks sont une grande famille de lipides kinases. Elles catalysent la
phosphorylation du phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate en position 3’ de
son cycle inositol, générant ainsi du phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate.