48 Les biomarqueurs moléculaires en oncologie
primaire. Elle est également détectée dans 50 % des tumeurs qui développent
une résistance secondaire sous traitement en restaurant la fonctionnalité du
récepteur, et provient de l’expansion d’un sous-clone minoritaire possédant dès
le départ cette mutation additionnelle et non détectable initialement [29]. Il
est probable que celle-ci apparaisse sous l’effet d’une pression de sélection car
elle est rarement détectée chez les patients non traités. Une autre mutation de
l’exon 19 (D761Y) semble entraîner les mêmes conséquences.
Mutations du gène KRAS
Le proto-oncogène KRAS se situe au niveau du bras court du chromo
S
-
some 12, en position 12p12.1. Il encode pour une Guanine Tri-Phosphatase (GTP-ase) monomérique de 21 kDa, ancrée à la face cytoplasmique de
la membrane plasmatique. Deux isoformes de KRAS (KRAS4A et KRAS4B)
S
sont produites par épissage alternatif, KRAS4B étant l’isoforme prédominante.
Les mutations activatrices de KRAS sont retrouvées dans environ 20-25 %
des CBNPC. Elles sont associées au statut tabagique et sont surtout présentes
dans les adénocarcinomes. Elles sont plus fréquentes chez les patients d’origine
caucasienne (30 %) et chez les femmes. La principale altération se situe au
niveau du codon 12 dans l’exon 2 avec la mutation G12C correspondant à
une transversion G > T. La présence d’une mutation de ce gène constitue un
facteur de résistance à l’erlotinib et au géfitinib [30]. Ceci peut s’expliquer
par le fait que les mutations de cet effecteur en aval de l’EGFR, en induisant
une activation constitutive de la voie de signalisation RAS/MAPK, rendent les
cellules tumorales insensibles à l’inhibition du domaine tyrosine kinase.
Protéine de fusion EML4-ALK et translocations de ROS1
La protéine de fusion EML4-ALK est retrouvée dans environ 5 % des
CBNPC. Elle est due à de petites inversions au niveau du bras court du chromosome 2 avec une fusion entre la moitié N-terminale de la protéine EML4
(pour Echinoderm microtubule associated protein like 4) et la portion intracel
4 4
-
lulaire du récepteur tyrosine kinase ALK (pour Anaplastic lymphoma kinase). e e
Les deux gènes EML4 et ALK sont localisés respectivement en 2p21 et 2p23 et
séparés par une distance d’environ 12 mégabases [31]. Cette altération est plus
fréquente chez les patients jeunes non-fumeurs porteurs d’un adénocarcinome.
La présence de cette protéine chimérique activée de façon constitutive est un
marqueur de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR [32].
Mais les patients dont la tumeur possède ce gène de fusion semblent répondre
aux inhibiteurs d’ALK comme le crizotinib/Xalkori® [33].
Plus récemment, des translocations ont également été mises en évidence par
FISH au niveau de ROS1 dans environ 2 % des cas sur une série de 1 073
CBNPC [34]. Les deux partenaires identifiés pour la fusion étaient CD74 et
SLC34A2. Ce gène est localisé en 6q22 et code pour un récepteur à activité
tyrosine kinase appartenant à la famille des récepteurs de l’insuline. Les patients
primaire. Elle est également détectée dans 50 % des tumeurs qui développent
une résistance secondaire sous traitement en restaurant la fonctionnalité du
récepteur, et provient de l’expansion d’un sous-clone minoritaire possédant dès
le départ cette mutation additionnelle et non détectable initialement [29]. Il
est probable que celle-ci apparaisse sous l’effet d’une pression de sélection car
elle est rarement détectée chez les patients non traités. Une autre mutation de
l’exon 19 (D761Y) semble entraîner les mêmes conséquences.
Mutations du gène KRAS
Le proto-oncogène KRAS se situe au niveau du bras court du chromo
S
-
some 12, en position 12p12.1. Il encode pour une Guanine Tri-Phosphatase (GTP-ase) monomérique de 21 kDa, ancrée à la face cytoplasmique de
la membrane plasmatique. Deux isoformes de KRAS (KRAS4A et KRAS4B)
S
sont produites par épissage alternatif, KRAS4B étant l’isoforme prédominante.
Les mutations activatrices de KRAS sont retrouvées dans environ 20-25 %
des CBNPC. Elles sont associées au statut tabagique et sont surtout présentes
dans les adénocarcinomes. Elles sont plus fréquentes chez les patients d’origine
caucasienne (30 %) et chez les femmes. La principale altération se situe au
niveau du codon 12 dans l’exon 2 avec la mutation G12C correspondant à
une transversion G > T. La présence d’une mutation de ce gène constitue un
facteur de résistance à l’erlotinib et au géfitinib [30]. Ceci peut s’expliquer
par le fait que les mutations de cet effecteur en aval de l’EGFR, en induisant
une activation constitutive de la voie de signalisation RAS/MAPK, rendent les
cellules tumorales insensibles à l’inhibition du domaine tyrosine kinase.
Protéine de fusion EML4-ALK et translocations de ROS1
La protéine de fusion EML4-ALK est retrouvée dans environ 5 % des
CBNPC. Elle est due à de petites inversions au niveau du bras court du chromosome 2 avec une fusion entre la moitié N-terminale de la protéine EML4
(pour Echinoderm microtubule associated protein like 4) et la portion intracel
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lulaire du récepteur tyrosine kinase ALK (pour Anaplastic lymphoma kinase). e e
Les deux gènes EML4 et ALK sont localisés respectivement en 2p21 et 2p23 et
séparés par une distance d’environ 12 mégabases [31]. Cette altération est plus
fréquente chez les patients jeunes non-fumeurs porteurs d’un adénocarcinome.
La présence de cette protéine chimérique activée de façon constitutive est un
marqueur de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR [32].
Mais les patients dont la tumeur possède ce gène de fusion semblent répondre
aux inhibiteurs d’ALK comme le crizotinib/Xalkori® [33].
Plus récemment, des translocations ont également été mises en évidence par
FISH au niveau de ROS1 dans environ 2 % des cas sur une série de 1 073
CBNPC [34]. Les deux partenaires identifiés pour la fusion étaient CD74 et
SLC34A2. Ce gène est localisé en 6q22 et code pour un récepteur à activité
tyrosine kinase appartenant à la famille des récepteurs de l’insuline. Les patients