Diagnostic moléculaire des tumeurs solides 47
Tableau I – Altérations moléculaires utilisées comme biomarqueurs prédictifs pour l’utilisation de
thérapies ciblées dans les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules.
Biomarqueurs validés/thérapies ciblées
avec AMM
Exemple de biomarqueurs
potentiels
Mutations du gène EGFR/erlotinib (Tarceva®)
R R
Mutations du gène EGFR/géfitinib (Iressa®)
R R
Protéine de fusion EML4-ALK/crizotinib (Xalkori®)
Mutations du gène KRAS
Mutations du gène HER2
Mutations du gène BRAF
Réarrangements de ROS1
Mutations du gène PIK3CA
Mutations du gène MET
Mutations du gène AKT1
Mutations du gène MAP2K1
surexprimée dans 40 % à 80 % des CBNPC et de façon plus importante
dans les carcinomes épidermoïdes et bronchiolo-alvéolaires. Une amplification génique ou une polysomie équilibrée détectées par hybridation in situ
en fluorescence (FISH) sont retrouvées chez respectivement 9 % et 13 % des
patients. L’analyse moléculaire de tumeurs présentant une importante réponse
aux inhibiteurs de tyrosine kinase sélectifs pour l’EGFR (erlotinib/Tarceva®
et géfitinib/Iressa®) a mis en évidence des mutations somatiques activatrices
présentes dans le domaine kinase de ce récepteur. Celles-ci favorisent la phosphorylation des tyrosines et activent des voies de signalisation intracellulaires
en aval du récepteur, principalement la voie phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/
AKT et la voie STAT. Leur prévalence chez les patients caucasiens est d’environ
10 %. Elle est plus importante chez les sujets d’origine asiatique (50 %), chez
les femmes (17 %), chez les patients non-fumeurs (40 %) et dans les adénocarcinomes (16 %). Il existe deux principaux types de mutations, qui correspondent à 85-90 % des altérations décrites : des délétions dans l’exon 19 en
position 746-750, et une substitution dans l’exon 21 au niveau du codon 858
(substitution L858R). Des substitutions dans l’exon 18, dans l’exon 20 (avec
la mutation faux-sens T790M), dans l’exon 21 et des insertions de 1 à 3 acides
aminés dans l’exon 20 constituent les principales altérations décrites restantes.
Ces mutations ont également été détectées au sein de l’épithélium normal adjacent à la tumeur, ce qui laisse supposer qu’elles surviennent précocement dans
la carcinogenèse pulmonaire [28]. Les délétions dans l’exon 19 et la mutation
L858R modifient la structure tertiaire du récepteur et la conformation de la
poche ATP, de sorte que l’affinité pour le médicament devient supérieure à celle
de l’ATP. Cette affinité élevée pour le médicament peut expliquer en partie les
taux de réponse à l’erlotinib ou au géfitinib supérieurs lorsque le récepteur est
muté. Les mutations de l19 apparaissent comme étant les altérations les plus
favorables en termes de sensibilité. L’inhibition de ce récepteur activé provoque
une mort cellulaire par apoptose de ces cellules tumorales dépendantes de la
voie de l’EGFR.
À l’opposé, la mutation ponctuelle T790M diminue fortement l’affinité pour
les inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR et est un marqueur de résistance
Tableau I – Altérations moléculaires utilisées comme biomarqueurs prédictifs pour l’utilisation de
thérapies ciblées dans les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules.
Biomarqueurs validés/thérapies ciblées
avec AMM
Exemple de biomarqueurs
potentiels
Mutations du gène EGFR/erlotinib (Tarceva®)
R R
Mutations du gène EGFR/géfitinib (Iressa®)
R R
Protéine de fusion EML4-ALK/crizotinib (Xalkori®)
Mutations du gène KRAS
Mutations du gène HER2
Mutations du gène BRAF
Réarrangements de ROS1
Mutations du gène PIK3CA
Mutations du gène MET
Mutations du gène AKT1
Mutations du gène MAP2K1
surexprimée dans 40 % à 80 % des CBNPC et de façon plus importante
dans les carcinomes épidermoïdes et bronchiolo-alvéolaires. Une amplification génique ou une polysomie équilibrée détectées par hybridation in situ
en fluorescence (FISH) sont retrouvées chez respectivement 9 % et 13 % des
patients. L’analyse moléculaire de tumeurs présentant une importante réponse
aux inhibiteurs de tyrosine kinase sélectifs pour l’EGFR (erlotinib/Tarceva®
et géfitinib/Iressa®) a mis en évidence des mutations somatiques activatrices
présentes dans le domaine kinase de ce récepteur. Celles-ci favorisent la phosphorylation des tyrosines et activent des voies de signalisation intracellulaires
en aval du récepteur, principalement la voie phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/
AKT et la voie STAT. Leur prévalence chez les patients caucasiens est d’environ
10 %. Elle est plus importante chez les sujets d’origine asiatique (50 %), chez
les femmes (17 %), chez les patients non-fumeurs (40 %) et dans les adénocarcinomes (16 %). Il existe deux principaux types de mutations, qui correspondent à 85-90 % des altérations décrites : des délétions dans l’exon 19 en
position 746-750, et une substitution dans l’exon 21 au niveau du codon 858
(substitution L858R). Des substitutions dans l’exon 18, dans l’exon 20 (avec
la mutation faux-sens T790M), dans l’exon 21 et des insertions de 1 à 3 acides
aminés dans l’exon 20 constituent les principales altérations décrites restantes.
Ces mutations ont également été détectées au sein de l’épithélium normal adjacent à la tumeur, ce qui laisse supposer qu’elles surviennent précocement dans
la carcinogenèse pulmonaire [28]. Les délétions dans l’exon 19 et la mutation
L858R modifient la structure tertiaire du récepteur et la conformation de la
poche ATP, de sorte que l’affinité pour le médicament devient supérieure à celle
de l’ATP. Cette affinité élevée pour le médicament peut expliquer en partie les
taux de réponse à l’erlotinib ou au géfitinib supérieurs lorsque le récepteur est
muté. Les mutations de l19 apparaissent comme étant les altérations les plus
favorables en termes de sensibilité. L’inhibition de ce récepteur activé provoque
une mort cellulaire par apoptose de ces cellules tumorales dépendantes de la
voie de l’EGFR.
À l’opposé, la mutation ponctuelle T790M diminue fortement l’affinité pour
les inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR et est un marqueur de résistance