Diagnostic moléculaire des tumeurs solides 45
broncho-pulmonaires à petites cellules (20 % des cas) d’origine neuroendocrine et
les CBNPC (80 % des cas) d’origine épithéliale qui eux-mêmes regroupent trois
grands types histologiques, à savoir les carcinomes épidermoïdes, les carcinomes à
grandes cellules et les adénocarcinomes dont l’incidence est en nette augmentation.
Principales altérations moléculaires des cancers
broncho-pulmonaires non à petites cellules
Au niveau chromosomique, les CBNPC sont d’une manière générale associés à des pertes de 3p, 6q, 8p, 9p, 9q, 13q, 17p, 18q, 19p, 21q, 22q et à
des gains de 1q, 3q, 5p, 7p et 7q, 8q, 11q et 12q (24). Dans ces différentes
régions, on observe la présence de gènes clés dans la cancérogenèse bronchique,
incluant pour les pertes CDKN2A (9p), RB1 (13q), TP53 (17p), DCC, C C Smad2,
Smad4 (18q) et
4
STK11/LKB1 (19q), et pour les gains TP63 (3q), PIK3CA
(3q), hTERT (5p),
T
C-MYC (8q),
C
EGFR (7p),
R
KRAS (12p),
S
CCND1 (11q)
et MDM2 (12q). Une des altérations chromosomiques les plus fréquentes,
2
observée dans environ 80 % des adénocarcinomes et des carcinomes épidermoïdes, est la perte d’allèles dans la région p14-23 du chromosome 3 incluant
plusieurs gènes candidats suppresseurs de tumeur dont FHIT, T T RASSF1 et
SEMA3B. Ces deux types histologiques semblent présenter des profils génomiques très similaires avec cependant une différence concernant l’amplification du bras long du chromosome 3 avec la région 3q26-29 contenant TP63
significativement associée aux carcinomes épidermoïdes [24].
Au niveau génétique, les gènes les plus fréquemment mutés dans les CBNPC
sont TP53, KRAS, S STK11, EGFR, NF1, ATM et
M
APC avec respectivement
C
35 %, 32 %, 18 %, 18 %, 9 %, 7 % et 7 % de mutations [25]. Les mutations d’EGFR sont mutuellement exclusives de celles de
R
KRAS et pratiquement exclusives de celles de STK11. D’une façon générale, les tumeurs mutées
pour le gène EGFR semblent globalement posséder moins d’altérations que les
R
autres tumeurs, laissant à penser que la mutation activatrice d’EGFR « suffit »
R
à induire un processus oncogénique.
à
Au niveau épigénétique, les gènes les plus fréquemment méthylés ont un
rôle clé dans la carcinogenèse car impliqués dans la régulation du cycle cellulaire (DLEC1, RASSF1A, CDKN2A), l’adhésion cellulaire (CDH1, CDH13,
TSLC1), la réparation de l’ADN (MLH1, MGMT), inhibant la
T T
`-caténine
(APC ( (
) et favorisant l’apoptose (
C C
ASC/TMS1
( (
, DAPK, K K FHIT, T T RUNX3) [26]. Le
profil de méthylation d’une tumeur est caractéristique de son type histologique. En effet, les adénocarcinomes ont une plus forte méthylation des gènes
APC et
C
CDH13, alors que CDKN2A/p16 INK4a
p
6 6
qui inhibe spécifiquement
a
CDK4 et
4 CDK6 de la phase G1 du cycle cellulaire est plus souvent m
6
éthylé
dans les cancers épidermoïdes.
broncho-pulmonaires à petites cellules (20 % des cas) d’origine neuroendocrine et
les CBNPC (80 % des cas) d’origine épithéliale qui eux-mêmes regroupent trois
grands types histologiques, à savoir les carcinomes épidermoïdes, les carcinomes à
grandes cellules et les adénocarcinomes dont l’incidence est en nette augmentation.
Principales altérations moléculaires des cancers
broncho-pulmonaires non à petites cellules
Au niveau chromosomique, les CBNPC sont d’une manière générale associés à des pertes de 3p, 6q, 8p, 9p, 9q, 13q, 17p, 18q, 19p, 21q, 22q et à
des gains de 1q, 3q, 5p, 7p et 7q, 8q, 11q et 12q (24). Dans ces différentes
régions, on observe la présence de gènes clés dans la cancérogenèse bronchique,
incluant pour les pertes CDKN2A (9p), RB1 (13q), TP53 (17p), DCC, C C Smad2,
Smad4 (18q) et
4
STK11/LKB1 (19q), et pour les gains TP63 (3q), PIK3CA
(3q), hTERT (5p),
T
C-MYC (8q),
C
EGFR (7p),
R
KRAS (12p),
S
CCND1 (11q)
et MDM2 (12q). Une des altérations chromosomiques les plus fréquentes,
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observée dans environ 80 % des adénocarcinomes et des carcinomes épidermoïdes, est la perte d’allèles dans la région p14-23 du chromosome 3 incluant
plusieurs gènes candidats suppresseurs de tumeur dont FHIT, T T RASSF1 et
SEMA3B. Ces deux types histologiques semblent présenter des profils génomiques très similaires avec cependant une différence concernant l’amplification du bras long du chromosome 3 avec la région 3q26-29 contenant TP63
significativement associée aux carcinomes épidermoïdes [24].
Au niveau génétique, les gènes les plus fréquemment mutés dans les CBNPC
sont TP53, KRAS, S STK11, EGFR, NF1, ATM et
M
APC avec respectivement
C
35 %, 32 %, 18 %, 18 %, 9 %, 7 % et 7 % de mutations [25]. Les mutations d’EGFR sont mutuellement exclusives de celles de
R
KRAS et pratiquement exclusives de celles de STK11. D’une façon générale, les tumeurs mutées
pour le gène EGFR semblent globalement posséder moins d’altérations que les
R
autres tumeurs, laissant à penser que la mutation activatrice d’EGFR « suffit »
R
à induire un processus oncogénique.
à
Au niveau épigénétique, les gènes les plus fréquemment méthylés ont un
rôle clé dans la carcinogenèse car impliqués dans la régulation du cycle cellulaire (DLEC1, RASSF1A, CDKN2A), l’adhésion cellulaire (CDH1, CDH13,
TSLC1), la réparation de l’ADN (MLH1, MGMT), inhibant la
T T
`-caténine
(APC ( (
) et favorisant l’apoptose (
C C
ASC/TMS1
( (
, DAPK, K K FHIT, T T RUNX3) [26]. Le
profil de méthylation d’une tumeur est caractéristique de son type histologique. En effet, les adénocarcinomes ont une plus forte méthylation des gènes
APC et
C
CDH13, alors que CDKN2A/p16 INK4a
p
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qui inhibe spécifiquement
a
CDK4 et
4 CDK6 de la phase G1 du cycle cellulaire est plus souvent m
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éthylé
dans les cancers épidermoïdes.