Diagnostic moléculaire des tumeurs solides 43
De la même manière, des travaux ont essayé d’identifier des signatures moléculaires permettant de distinguer les tumeurs de bon et de mauvais pronostic
au sein des CCR de stade II et/ou III, et d’aider ainsi pour la décision d’une
chimiothérapie adjuvante. Parmi celles-ci, on peut citer les signatures Oncotype DX® et Coloprint® [14, 15]. Une approche supervisée a été utilisée pour la
signature Oncotype DX® avec l’étude de 1 851 échantillons issus de paraffine et
provenant de cancers du côlon de stade II ou III [14]. Après analyse par ReverseTranscriptase Polymerase Chain Reaction quantitative de l’expression de 375 gènes
candidats, les auteurs ont sélectionné au final 7 gènes associés de façon significative à la survie sans récidive et comprenant des gènes du stroma (BGN, N N FAP, P P
INHBA), des gènes du cycle cellulaire (Ki-67, 7 7 C-MYC, C C MYBL2) et
2
GADD45B.
Un algorithme comprenant ces 7 gènes associés à 5 gènes de référence (ATP5E
( (
,
E E
GPX1, PGK1, UBB et VDAC2) permettait de classer 632 tumeurs de stade II
2
traitées par chirurgie seule en trois groupes distincts pour le risque de récidive à
trois ans : faible risque, risque intermédiaire et risque élevé, avec des taux de récidive de 8 %, 11 % et 25 % respectivement. Cette signature a depuis été validée
dans plusieurs séries indépendantes de cancer du côlon de stade II mais aussi de
stade III, confirmant ainsi la valeur pronostique de ce score, et ceci indépendamment du stade T, du stade N et du statut MSI+ [16, 17].
La signature Coloprint® a utilisé une approche non supervisée avec une cohorte
d’apprentissage de 188 CCR de stade I-IV caractérisés pour leur statut MSI+ et
leur statut mutationnel KRAS, S S PIK3CA et BRAF [15]. Avec l’utilisation d’une puce
F
de type oligonucléotide et après clustering hiérarchique en trois sous-groupes, les
auteurs ont utilisé le sous-groupe présentant une survie sans récidive à distance
intermédiaire pour mettre au point la signature pronostique. Elle comportait
18 gènes : MCTP1, LAMA3, CTSC, C C PYROXD1, EDEM1, IL2RB, ZNF697, 7 7
SLC6A11, IL2RA, CYFIP2, PIM3, LIF, F F PLIN3, HSD3B1, ZBED4, 4 4 PPARA,
THNSL2 et
2 CA4388O2. Cette signature a été appliquée à 114 CCR de stade II.
Dans cette cohorte de validation, 63,2 % des patients étaient classés dans le
groupe à faible risque de développer une récidive et 36,8 % dans le groupe à fort
risque, avec une survie sans récidive à 5 ans de 90,9 % et 73,9 % respectivement
(p = 0,017). En analyse multivariée, la signature Coloprint ® était le meilleur prédicteur pour la survie sans récidive (HR = 3,29, IC 95 % : 1,24-8,83, p = 0,018). Au
total sur les deux cohortes, 90 % des tumeurs de phénotype MSI+ étaient incluses
dans le groupe à faible risque, soulignant le fait que cette signature permettait bien
d’identifier ce sous-groupe de tumeurs de bon pronostic.
De nouvelles pistes pour les thérapies ciblées
Plusieurs thérapies ciblées ont montré leur efficacité dans le CCR et sont
utilisées chez des patients présentant une maladie métastatique non opérable
au moment du diagnostic. Il s’agit d’anticorps dirigés contre le Vascular endothelial growth factor (VEGF) (avec le bévacizumab/Avastin®) et le domaine
r
De la même manière, des travaux ont essayé d’identifier des signatures moléculaires permettant de distinguer les tumeurs de bon et de mauvais pronostic
au sein des CCR de stade II et/ou III, et d’aider ainsi pour la décision d’une
chimiothérapie adjuvante. Parmi celles-ci, on peut citer les signatures Oncotype DX® et Coloprint® [14, 15]. Une approche supervisée a été utilisée pour la
signature Oncotype DX® avec l’étude de 1 851 échantillons issus de paraffine et
provenant de cancers du côlon de stade II ou III [14]. Après analyse par ReverseTranscriptase Polymerase Chain Reaction quantitative de l’expression de 375 gènes
candidats, les auteurs ont sélectionné au final 7 gènes associés de façon significative à la survie sans récidive et comprenant des gènes du stroma (BGN, N N FAP, P P
INHBA), des gènes du cycle cellulaire (Ki-67, 7 7 C-MYC, C C MYBL2) et
2
GADD45B.
Un algorithme comprenant ces 7 gènes associés à 5 gènes de référence (ATP5E
( (
,
E E
GPX1, PGK1, UBB et VDAC2) permettait de classer 632 tumeurs de stade II
2
traitées par chirurgie seule en trois groupes distincts pour le risque de récidive à
trois ans : faible risque, risque intermédiaire et risque élevé, avec des taux de récidive de 8 %, 11 % et 25 % respectivement. Cette signature a depuis été validée
dans plusieurs séries indépendantes de cancer du côlon de stade II mais aussi de
stade III, confirmant ainsi la valeur pronostique de ce score, et ceci indépendamment du stade T, du stade N et du statut MSI+ [16, 17].
La signature Coloprint® a utilisé une approche non supervisée avec une cohorte
d’apprentissage de 188 CCR de stade I-IV caractérisés pour leur statut MSI+ et
leur statut mutationnel KRAS, S S PIK3CA et BRAF [15]. Avec l’utilisation d’une puce
F
de type oligonucléotide et après clustering hiérarchique en trois sous-groupes, les
auteurs ont utilisé le sous-groupe présentant une survie sans récidive à distance
intermédiaire pour mettre au point la signature pronostique. Elle comportait
18 gènes : MCTP1, LAMA3, CTSC, C C PYROXD1, EDEM1, IL2RB, ZNF697, 7 7
SLC6A11, IL2RA, CYFIP2, PIM3, LIF, F F PLIN3, HSD3B1, ZBED4, 4 4 PPARA,
THNSL2 et
2 CA4388O2. Cette signature a été appliquée à 114 CCR de stade II.
Dans cette cohorte de validation, 63,2 % des patients étaient classés dans le
groupe à faible risque de développer une récidive et 36,8 % dans le groupe à fort
risque, avec une survie sans récidive à 5 ans de 90,9 % et 73,9 % respectivement
(p = 0,017). En analyse multivariée, la signature Coloprint ® était le meilleur prédicteur pour la survie sans récidive (HR = 3,29, IC 95 % : 1,24-8,83, p = 0,018). Au
total sur les deux cohortes, 90 % des tumeurs de phénotype MSI+ étaient incluses
dans le groupe à faible risque, soulignant le fait que cette signature permettait bien
d’identifier ce sous-groupe de tumeurs de bon pronostic.
De nouvelles pistes pour les thérapies ciblées
Plusieurs thérapies ciblées ont montré leur efficacité dans le CCR et sont
utilisées chez des patients présentant une maladie métastatique non opérable
au moment du diagnostic. Il s’agit d’anticorps dirigés contre le Vascular endothelial growth factor (VEGF) (avec le bévacizumab/Avastin®) et le domaine
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