42 Les biomarqueurs moléculaires en oncologie
de leur profil de méthylation. Les auteurs ont identifié trois groupes moléculaires
distincts de tumeurs qui recouvrent largement les trois phénotypes précédemment décris : un groupe correspondant fortement aux tumeurs CIMP– et des
tumeurs CIMP+ réparties en deux sous-groupes CIMP1 et CIMP2. Les tumeurs
CIMP– avaient un taux élevé de mutation TP53 (71 %) et
3
KRAS (33 %), peu
S
de mutations BRAF (2 %) et peu de phénotype MSI+ (12 %). Les tumeurs
F
CIMP1 présentaient un fort taux de mutations BRAF (53 %) et de phénotype
F
MSI+ (80 %) et peu de mutations KRAS (16 %) ou
S
TP53 (11 %). À l’inverse,
p
p
p
3
les tumeurs CIMP2 étaient associées à plus de mutations KRAS (92 %) et
S
TP53
(31 %), à moins de mutations BRAF (4 %) et à l’absence de phénotype MSI+.
F
Par l’utilisation de K-means qui affecte chaque échantillon à un cluster, les trois
centroïdes répartissaient les tumeurs de façon globalement homogène, avec 39 %
des tumeurs comprises dans le groupe CIMP–, 23 % dans le groupe CIMP1 et
38 % dans le groupe CIMP2. Avec l’utilisation du coefficient kappa, le meilleur
marqueur pour prédire le groupe CIMP1 était la méthylation du gène MLH1
(g = 0,91), mais également le statut MSI+ (g = 0,82) et les mutations de BRAF
(g = 0,6), tandis que les mutations de KRAS correspondaient plutôt au groupe
S
CIMP2 (g = 0 ,85) et les mutations de TP53 au groupe CIMP– (
3
g = 0,7).
Classifications moléculaires pronostiques des cancers colorectaux
Certaines caractéristiques moléculaires ou génétiques ont été étudiées
pour savoir si leur présence était associée au pronostic des patients. Au niveau
phénotypique, les tumeurs MSI+ ont spontanément un meilleur pronostic par
rapport aux tumeurs MSI–. Elles présentent significativement moins de récidive tumorale et sont associées à une meilleure survie globale (SG) [6, 7]. À
pp
p
g
l’inverse, les tumeurs LOH+ et les tumeurs MSS/CIMP+ semblent être associées à un plus mauvais pronostic [8, 9].
Au niveau génétique, les mutations du gène BRAF sont un biomarqueur de
F
mauvais pronostic, en particulier pour les tumeurs MSI–, et pour les tumeurs
de stade III et IV selon la classification de l’UICC/AJCC [7, 10-12]. Avec une
approche pangénomique, une étude de 688 échantillons issus de cancers du
côlon de stade II ou III a rapporté une signature génétique associée à la mutation V600E de BRAF avec validation de celle-ci sur trois séries indépendantes
[13]. Elle comprenait 64 gènes et avait une sensibilité de 96 % et une spécificité
de 86 % pour détecter les tumeurs mutées pour ce gène. Lorsque cette signature
était appliquée aux tumeurs mutées KRAS et aux tumeurs non mutées BRAF
et KRAS, 30 % (76 sur 257) et 13 % (46 sur 345) de ces tumeurs respective
S S
-
ment présentaient un profil d’expression similaire aux tumeurs mutées BRAF. F F
Elles étaient associées à une SG et une survie après récidive significativement
inférieures par rapport aux tumeurs non mutées BRAF d’après la signature génétique (HR = 1,67, IC 95 % : 1,25-2,25, p = 0,0005 et HR = 2,85, IC 95 % :
2,06-3,95, p < 0,001 respectivement). Le mauvais pronostic des tumeurs mutées
BRAF est ainsi partagé par un sous-groupe de tumeurs non mutées pour ce gène.
de leur profil de méthylation. Les auteurs ont identifié trois groupes moléculaires
distincts de tumeurs qui recouvrent largement les trois phénotypes précédemment décris : un groupe correspondant fortement aux tumeurs CIMP– et des
tumeurs CIMP+ réparties en deux sous-groupes CIMP1 et CIMP2. Les tumeurs
CIMP– avaient un taux élevé de mutation TP53 (71 %) et
3
KRAS (33 %), peu
S
de mutations BRAF (2 %) et peu de phénotype MSI+ (12 %). Les tumeurs
F
CIMP1 présentaient un fort taux de mutations BRAF (53 %) et de phénotype
F
MSI+ (80 %) et peu de mutations KRAS (16 %) ou
S
TP53 (11 %). À l’inverse,
p
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les tumeurs CIMP2 étaient associées à plus de mutations KRAS (92 %) et
S
TP53
(31 %), à moins de mutations BRAF (4 %) et à l’absence de phénotype MSI+.
F
Par l’utilisation de K-means qui affecte chaque échantillon à un cluster, les trois
centroïdes répartissaient les tumeurs de façon globalement homogène, avec 39 %
des tumeurs comprises dans le groupe CIMP–, 23 % dans le groupe CIMP1 et
38 % dans le groupe CIMP2. Avec l’utilisation du coefficient kappa, le meilleur
marqueur pour prédire le groupe CIMP1 était la méthylation du gène MLH1
(g = 0,91), mais également le statut MSI+ (g = 0,82) et les mutations de BRAF
(g = 0,6), tandis que les mutations de KRAS correspondaient plutôt au groupe
S
CIMP2 (g = 0 ,85) et les mutations de TP53 au groupe CIMP– (
3
g = 0,7).
Classifications moléculaires pronostiques des cancers colorectaux
Certaines caractéristiques moléculaires ou génétiques ont été étudiées
pour savoir si leur présence était associée au pronostic des patients. Au niveau
phénotypique, les tumeurs MSI+ ont spontanément un meilleur pronostic par
rapport aux tumeurs MSI–. Elles présentent significativement moins de récidive tumorale et sont associées à une meilleure survie globale (SG) [6, 7]. À
pp
p
g
l’inverse, les tumeurs LOH+ et les tumeurs MSS/CIMP+ semblent être associées à un plus mauvais pronostic [8, 9].
Au niveau génétique, les mutations du gène BRAF sont un biomarqueur de
F
mauvais pronostic, en particulier pour les tumeurs MSI–, et pour les tumeurs
de stade III et IV selon la classification de l’UICC/AJCC [7, 10-12]. Avec une
approche pangénomique, une étude de 688 échantillons issus de cancers du
côlon de stade II ou III a rapporté une signature génétique associée à la mutation V600E de BRAF avec validation de celle-ci sur trois séries indépendantes
[13]. Elle comprenait 64 gènes et avait une sensibilité de 96 % et une spécificité
de 86 % pour détecter les tumeurs mutées pour ce gène. Lorsque cette signature
était appliquée aux tumeurs mutées KRAS et aux tumeurs non mutées BRAF
et KRAS, 30 % (76 sur 257) et 13 % (46 sur 345) de ces tumeurs respective
S S
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ment présentaient un profil d’expression similaire aux tumeurs mutées BRAF. F F
Elles étaient associées à une SG et une survie après récidive significativement
inférieures par rapport aux tumeurs non mutées BRAF d’après la signature génétique (HR = 1,67, IC 95 % : 1,25-2,25, p = 0,0005 et HR = 2,85, IC 95 % :
2,06-3,95, p < 0,001 respectivement). Le mauvais pronostic des tumeurs mutées
BRAF est ainsi partagé par un sous-groupe de tumeurs non mutées pour ce gène.