40 Les biomarqueurs moléculaires en oncologie
Puisqu’il est difficile de résumer l’ensemble de ces récentes découvertes, nous
nous focaliserons dans ce chapitre sur certaines tumeurs solides que sont le
cancer colorectal (CCR), les cancers broncho-pulmonaires non à petites
cellules (CBNPC) et le mélanome.
Cancer colorectal
Nosologie moléculaire des cancers colorectaux
Le CCR représente 50 % des cancers de l’appareil digestif et 10-15 %
de l’ensemble des cancers. En Europe, en 2008, son incidence était de
435 600 nouveaux cas, en première position devant les cancers du sein, les
cancers broncho-pulmonaires et de la prostate. Le nombre de décès était quant
à lui de 212 100, constituant la deuxième cause de mortalité par cancer après
les cancers du poumon [1]. Au niveau histologique, les CCR constituent un
groupe homogène de tumeurs avec plus de 90 % d’adénocarcinomes qui, pour
la plupart, sont issus d’un polype adénomateux préexistant.
Initialement, les CCR étaient caractérisés par deux phénotypes différents correspondant à des mécanismes moléculaires différents de carcinogenèse : les tumeurs
présentant une instabilité chromosomique (ou phénotype LOH+, pour Loss of
heterozygosity) se traduisant par des tumeurs aneuploïdes, et les tumeurs présen
y y
-
tant une instabilité génétique (ou phénotype MSI+ pour Microsatellite instability
ou RER+ pour Replication error) liée à un défaut de réparation des mésapparie
r r
-
ments de l’ADN. Environ 80-85 % des CCR sporadiques sont de phénotype
LOH+. Ce phénotype est susceptible de se produire suite à des dysfonctionnements dans un certain nombre de processus, tels que l’inactivation de protéines
qui régulent le point de contrôle du fuseau mitotique, l’inactivation de gènes
de réparation de l’ADN de type BER (pour Base excision repair) dont fait partie
r r
MYH qui est à l’origine d’une forme de polypose adénomateuse autosomique
récessive, un nombre anormal de centrosomes et l’érosion télomérique. Les
tumeurs se distinguent par des pertes de fragments chromosomiques contenant
des gènes suppresseurs de tumeur. Ainsi on observe des pertes alléliques des chromosomes 5q (comprenant le gène APC), 17p (comprenant le gène
C C
TP53), 18q
(comprenant les gènes DCC, C C Smad2 et Smad4) 4 4 et plus rarement 1p, 8p et 22q.
Les tumeurs avec instabilité chromosomique possèdent également des mutations
fréquentes de l’oncogène KRAS et des gènes TP53 et
3 APC, C C ce qui conduit à une
activation bi-allélique de ces deux gènes suppresseurs de tumeur.
Les tumeurs MSI+ représentent 15 % des CCR sporadiques. Elles surviennent
en cas de perte de fonction d’un des gènes du système MMR, soit par mutation
germinale de MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2 en cas de syndrome de Lynch, soit
par hyperméthylation de la région promotrice du gène MLH1 en cas de tumeur
Puisqu’il est difficile de résumer l’ensemble de ces récentes découvertes, nous
nous focaliserons dans ce chapitre sur certaines tumeurs solides que sont le
cancer colorectal (CCR), les cancers broncho-pulmonaires non à petites
cellules (CBNPC) et le mélanome.
Cancer colorectal
Nosologie moléculaire des cancers colorectaux
Le CCR représente 50 % des cancers de l’appareil digestif et 10-15 %
de l’ensemble des cancers. En Europe, en 2008, son incidence était de
435 600 nouveaux cas, en première position devant les cancers du sein, les
cancers broncho-pulmonaires et de la prostate. Le nombre de décès était quant
à lui de 212 100, constituant la deuxième cause de mortalité par cancer après
les cancers du poumon [1]. Au niveau histologique, les CCR constituent un
groupe homogène de tumeurs avec plus de 90 % d’adénocarcinomes qui, pour
la plupart, sont issus d’un polype adénomateux préexistant.
Initialement, les CCR étaient caractérisés par deux phénotypes différents correspondant à des mécanismes moléculaires différents de carcinogenèse : les tumeurs
présentant une instabilité chromosomique (ou phénotype LOH+, pour Loss of
heterozygosity) se traduisant par des tumeurs aneuploïdes, et les tumeurs présen
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tant une instabilité génétique (ou phénotype MSI+ pour Microsatellite instability
ou RER+ pour Replication error) liée à un défaut de réparation des mésapparie
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ments de l’ADN. Environ 80-85 % des CCR sporadiques sont de phénotype
LOH+. Ce phénotype est susceptible de se produire suite à des dysfonctionnements dans un certain nombre de processus, tels que l’inactivation de protéines
qui régulent le point de contrôle du fuseau mitotique, l’inactivation de gènes
de réparation de l’ADN de type BER (pour Base excision repair) dont fait partie
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MYH qui est à l’origine d’une forme de polypose adénomateuse autosomique
récessive, un nombre anormal de centrosomes et l’érosion télomérique. Les
tumeurs se distinguent par des pertes de fragments chromosomiques contenant
des gènes suppresseurs de tumeur. Ainsi on observe des pertes alléliques des chromosomes 5q (comprenant le gène APC), 17p (comprenant le gène
C C
TP53), 18q
(comprenant les gènes DCC, C C Smad2 et Smad4) 4 4 et plus rarement 1p, 8p et 22q.
Les tumeurs avec instabilité chromosomique possèdent également des mutations
fréquentes de l’oncogène KRAS et des gènes TP53 et
3 APC, C C ce qui conduit à une
activation bi-allélique de ces deux gènes suppresseurs de tumeur.
Les tumeurs MSI+ représentent 15 % des CCR sporadiques. Elles surviennent
en cas de perte de fonction d’un des gènes du système MMR, soit par mutation
germinale de MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2 en cas de syndrome de Lynch, soit
par hyperméthylation de la région promotrice du gène MLH1 en cas de tumeur