34 Les biomarqueurs moléculaires en oncologie
Nous citerons, pour illustrer nos propos, deux études.
La première étude est rapportée par Von Hoff. Cette étude porte sur un
inhibiteur de la voie Hedgehog chez des patients présentant un carcinome
basocellulaire en poursuite évolutive [5]. Cet inhibiteur (GDC-0449) se lie
à Smoothened (SMO). Les carcinomes basocellulaires (CBC) sont associés
aux mutations des gènes PTCH1 et SMO. Cette étude a inclus 33 patients
présentant des CBC localement avancés, métastatiques et avec les mutations
des gènes décrites précédemment. Ils rapportent un taux de réponse objective
de 55 % (18 patients). Les résultats de cette étude ont été confirmés par une
étude de phase II.
Le deuxième exemple est celui d’un inhibiteur sélectif d’une protéine de fusion
entre c-Met et une tyrosine kinase (kinase lymphome anaplasic (ALK)). Cette
protéine intervient dans la progression tumorale. Une mutation de la protéine
« microtubule associated protein-like 4 » (EML4) du gène
4
ALK ou transloca
K
-
tion EML4-ALK a été identifiée dans un sous-groupe de patients atteints de
cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBPNPC). Cette mutation
est retrouvée dans 2 à 7 % des CBPNPC, essentiellement dans le cadre des
adénocarcinomes (incidence : 10 à 20 %).
L’étude de phase I étudiant le PF02341066 (crizotinib) a été initialement
réalisée sans tenir compte du type histologique ou du statut mutationnel
de c-Met ou ALK. Peu de temps après la découverte d’EML4-ALK dans les
CBPNPC, deux patients avec mutation ALK inclus dans cette étude ont eu
une excellente réponse au crizotinib. Basée sur cette observation, l’étude a
été élargie aux patients présentant une mutation ALK ou c-Met. L’étude de
Kwak et al. a inclus 10 patients atteints de CBPNPC avec réarrangements
EML4-ALK ou mutations ALK [6]. Pour un patient, la réponse était partielle,
pour quatre, il existait une stabilité de la maladie et pour deux d’entre eux, la
réponse partielle n’a pu être confirmée.
Grâce à l’identification de la cible, on assiste à une accélération du développement clinique. En 2006, dans le cadre de l’étude de phase I, a été administrée la première dose du PF02341066. En 2009, a débuté l’étude de phase III
d’enregistrement dans cette population et, en 2012, le médicament a obtenu
son AMM.
Nous venons de voir que le taux de réponse peut être amélioré par la sélection
des patients en fonction de leur profil moléculaire.
Comment définir au mieux une activité biologique ?
La dose optimale biologique ?
En 2006, le NCI a admis l’intérêt de réaliser des études de phase 0 pour
prouver que ces agents sont dirigés contre une anomalie moléculaire spécifique. En pratique, elles cherchent à définir les données de pharmacodynamie
Nous citerons, pour illustrer nos propos, deux études.
La première étude est rapportée par Von Hoff. Cette étude porte sur un
inhibiteur de la voie Hedgehog chez des patients présentant un carcinome
basocellulaire en poursuite évolutive [5]. Cet inhibiteur (GDC-0449) se lie
à Smoothened (SMO). Les carcinomes basocellulaires (CBC) sont associés
aux mutations des gènes PTCH1 et SMO. Cette étude a inclus 33 patients
présentant des CBC localement avancés, métastatiques et avec les mutations
des gènes décrites précédemment. Ils rapportent un taux de réponse objective
de 55 % (18 patients). Les résultats de cette étude ont été confirmés par une
étude de phase II.
Le deuxième exemple est celui d’un inhibiteur sélectif d’une protéine de fusion
entre c-Met et une tyrosine kinase (kinase lymphome anaplasic (ALK)). Cette
protéine intervient dans la progression tumorale. Une mutation de la protéine
« microtubule associated protein-like 4 » (EML4) du gène
4
ALK ou transloca
K
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tion EML4-ALK a été identifiée dans un sous-groupe de patients atteints de
cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBPNPC). Cette mutation
est retrouvée dans 2 à 7 % des CBPNPC, essentiellement dans le cadre des
adénocarcinomes (incidence : 10 à 20 %).
L’étude de phase I étudiant le PF02341066 (crizotinib) a été initialement
réalisée sans tenir compte du type histologique ou du statut mutationnel
de c-Met ou ALK. Peu de temps après la découverte d’EML4-ALK dans les
CBPNPC, deux patients avec mutation ALK inclus dans cette étude ont eu
une excellente réponse au crizotinib. Basée sur cette observation, l’étude a
été élargie aux patients présentant une mutation ALK ou c-Met. L’étude de
Kwak et al. a inclus 10 patients atteints de CBPNPC avec réarrangements
EML4-ALK ou mutations ALK [6]. Pour un patient, la réponse était partielle,
pour quatre, il existait une stabilité de la maladie et pour deux d’entre eux, la
réponse partielle n’a pu être confirmée.
Grâce à l’identification de la cible, on assiste à une accélération du développement clinique. En 2006, dans le cadre de l’étude de phase I, a été administrée la première dose du PF02341066. En 2009, a débuté l’étude de phase III
d’enregistrement dans cette population et, en 2012, le médicament a obtenu
son AMM.
Nous venons de voir que le taux de réponse peut être amélioré par la sélection
des patients en fonction de leur profil moléculaire.
Comment définir au mieux une activité biologique ?
La dose optimale biologique ?
En 2006, le NCI a admis l’intérêt de réaliser des études de phase 0 pour
prouver que ces agents sont dirigés contre une anomalie moléculaire spécifique. En pratique, elles cherchent à définir les données de pharmacodynamie