Biomarqueurs, recherche translationnelle et essais cliniques précoces 35
pour un agent donné sur une population de faible effectif (10 à 15 patients)
exposée à la substance sur une courte période (7 jours ou moins). Il est ainsi
possible de sélectionner la population qui profitera le plus de ce nouvel agent
thérapeutique [7].
Ces études de phase 0 permettent ainsi de décider si le développement de tel
ou tel agent décisionnel doit être interrompu ou au contraire poursuivi. Le
modèle utilisé dans ces études est, en outre, plus pertinent.
De cette manière, sont confirmés les mécanismes d’action, les données de la
pharmacologie, de la biodisponibilité et de la pharmacodynamie.
En l’absence d’activité biologique, le développement de l’agent thérapeutique
est stoppé.
Une étude de phase 0 ne remplace pas une étude de phase I.
La première étude de phase 0 a été conduite avec l’ABT-888, PARP inhibiteur
[8].
L’ABT-888 est un inhibiteur d’une enzyme impliquée dans la réparation de
l’ADN, la poly (ADP ribose) polymérase (PARP).
Dans cette étude, l’ABT-888 a été administré en dose unique par voie orale.
L’objectif de cette étude était de déterminer la dose à partir de laquelle l’ABT888 pouvait inhiber l’activité PARP dans la tumeur et dans les cellules mononuclées du sang périphérique, et les paramètres de pharmacocinétique.
Les données de pharmacodynamie, de pharmacocinétique et la confirmation
de l’action moléculaire de cet agent ont été obtenues en cinq mois. Selon
Kummars et al., il existe une corrélation étroite entre le niveau d’inhibition de
l l
PARP dans la tumeur et dans le sang périphérique permettant de disposer d’un
test fonctionnel d’activité.
D’autres tests fonctionnels, et notamment l’imagerie fonctionnelle, sont
actuellement en cours d’évaluation.
La plupart du temps, les agents non cytotoxiques n’induisent pas de modification de la taille tumorale ; le plus souvent, on assiste à une stabilisation
prolongée. Les critères RECIST classiquement utilisés pour les agents cytotoxiques ne sont donc pas adaptés à l’évaluation de ces nouveaux agents.
L’imagerie moléculaire permet d’étudier l’efficacité de la réponse à une thérapie
ciblée et de prédire la réponse tumorale en mettant en évidence ou non la cible.
La tomographie par émission de positons permet ainsi d’établir la cartographie
en utilisant différents traceurs ( 18 F-FES pour les récepteurs hormonaux dans le
cancer du sein, 18 F- PEG6-IPQA pour le récepteur à l’EGF) [9].
L’étude de Jayson et al. constitue à ce titre un bon exemple [10]. Cette étude
de phase I avait pour objectif de déterminer la RD de l’anticorps anti-VEGF,
HuMV833. Vingt patients ont été inclus et ont reçu des doses croissantes.
Afin d’étudier sa distribution et sa clairance au niveau tumoral pour évaluer la
perméabilité vasculaire, une TEP au 124 I-HuMV833 a été réalisée pour chaque
patient. Il en ressort qu’il existe une hétérogénéité inter- et intra-patient, tant
au niveau de la distribution qu’au niveau de la clairance de l’anticorps. Les
résultats rapportés sont similaires pour le coefficient de perméabilité.
pour un agent donné sur une population de faible effectif (10 à 15 patients)
exposée à la substance sur une courte période (7 jours ou moins). Il est ainsi
possible de sélectionner la population qui profitera le plus de ce nouvel agent
thérapeutique [7].
Ces études de phase 0 permettent ainsi de décider si le développement de tel
ou tel agent décisionnel doit être interrompu ou au contraire poursuivi. Le
modèle utilisé dans ces études est, en outre, plus pertinent.
De cette manière, sont confirmés les mécanismes d’action, les données de la
pharmacologie, de la biodisponibilité et de la pharmacodynamie.
En l’absence d’activité biologique, le développement de l’agent thérapeutique
est stoppé.
Une étude de phase 0 ne remplace pas une étude de phase I.
La première étude de phase 0 a été conduite avec l’ABT-888, PARP inhibiteur
[8].
L’ABT-888 est un inhibiteur d’une enzyme impliquée dans la réparation de
l’ADN, la poly (ADP ribose) polymérase (PARP).
Dans cette étude, l’ABT-888 a été administré en dose unique par voie orale.
L’objectif de cette étude était de déterminer la dose à partir de laquelle l’ABT888 pouvait inhiber l’activité PARP dans la tumeur et dans les cellules mononuclées du sang périphérique, et les paramètres de pharmacocinétique.
Les données de pharmacodynamie, de pharmacocinétique et la confirmation
de l’action moléculaire de cet agent ont été obtenues en cinq mois. Selon
Kummars et al., il existe une corrélation étroite entre le niveau d’inhibition de
l l
PARP dans la tumeur et dans le sang périphérique permettant de disposer d’un
test fonctionnel d’activité.
D’autres tests fonctionnels, et notamment l’imagerie fonctionnelle, sont
actuellement en cours d’évaluation.
La plupart du temps, les agents non cytotoxiques n’induisent pas de modification de la taille tumorale ; le plus souvent, on assiste à une stabilisation
prolongée. Les critères RECIST classiquement utilisés pour les agents cytotoxiques ne sont donc pas adaptés à l’évaluation de ces nouveaux agents.
L’imagerie moléculaire permet d’étudier l’efficacité de la réponse à une thérapie
ciblée et de prédire la réponse tumorale en mettant en évidence ou non la cible.
La tomographie par émission de positons permet ainsi d’établir la cartographie
en utilisant différents traceurs ( 18 F-FES pour les récepteurs hormonaux dans le
cancer du sein, 18 F- PEG6-IPQA pour le récepteur à l’EGF) [9].
L’étude de Jayson et al. constitue à ce titre un bon exemple [10]. Cette étude
de phase I avait pour objectif de déterminer la RD de l’anticorps anti-VEGF,
HuMV833. Vingt patients ont été inclus et ont reçu des doses croissantes.
Afin d’étudier sa distribution et sa clairance au niveau tumoral pour évaluer la
perméabilité vasculaire, une TEP au 124 I-HuMV833 a été réalisée pour chaque
patient. Il en ressort qu’il existe une hétérogénéité inter- et intra-patient, tant
au niveau de la distribution qu’au niveau de la clairance de l’anticorps. Les
résultats rapportés sont similaires pour le coefficient de perméabilité.