Biomarqueurs, recherche translationnelle et essais cliniques précoces 33
Fig. 5 – Courbes : reflet des effets sur la cible moléculaire, sur la tumeur et la toxicité, en fonction de
la dose pour un agent biologique.
Problématique du développement des agents non
cytotoxiques dirigés contre les cibles moléculaires
Ces nouveaux agents ne peuvent être développés de manière identique
aux agents cytotoxiques [4]. En effet, pour ces agents, il n’y a pas toujours
de corrélation entre efficacité et toxicité. Selon leur cible moléculaire, ils
agiront sur l’inhibition de la prolifération, de l’invasion, de l’angiogenèse,
sur le stress oxydatif ou métabolique ou sur la survie cellulaire. Ainsi, il
n’apparaît plus pertinent de définir la RD en fonction de leur activité
biologique (figs. 2 et 3). Le concept de dose optimale biologique (DOB)
semble plus adapté.
Dans la très grande majorité, les études de phases I conduites avec des
agents biologiques ne prennent pas en considération la cible critère d’inclusion. Il convient donc de définir de nouveaux paramètres d’efficacité, ainsi
que des modèles précliniques pertinents. Trois paramètres sont à prendre
en compte :
• – la mesure de l’inhibition de la cible ;
• – la concentration plasmatique de l’agent provoquant une activité biologique (paramètres de pharmacodynamie) ;
• – la définition de marqueurs d’activité biologique sur le tissu sain.
Avec la médecine personnalisée, il semble indispensable de pouvoir étudier
l’activité d’un agent biologique par rapport à sa cible. Cela est possible, par
exemple, en enrichissant la cohorte d’une population qui présente l’anomalie
moléculaire ou en réalisant une étude de phase I dédiée à la cible moléculaire.
Fig. 5 – Courbes : reflet des effets sur la cible moléculaire, sur la tumeur et la toxicité, en fonction de
la dose pour un agent biologique.
Problématique du développement des agents non
cytotoxiques dirigés contre les cibles moléculaires
Ces nouveaux agents ne peuvent être développés de manière identique
aux agents cytotoxiques [4]. En effet, pour ces agents, il n’y a pas toujours
de corrélation entre efficacité et toxicité. Selon leur cible moléculaire, ils
agiront sur l’inhibition de la prolifération, de l’invasion, de l’angiogenèse,
sur le stress oxydatif ou métabolique ou sur la survie cellulaire. Ainsi, il
n’apparaît plus pertinent de définir la RD en fonction de leur activité
biologique (figs. 2 et 3). Le concept de dose optimale biologique (DOB)
semble plus adapté.
Dans la très grande majorité, les études de phases I conduites avec des
agents biologiques ne prennent pas en considération la cible critère d’inclusion. Il convient donc de définir de nouveaux paramètres d’efficacité, ainsi
que des modèles précliniques pertinents. Trois paramètres sont à prendre
en compte :
• – la mesure de l’inhibition de la cible ;
• – la concentration plasmatique de l’agent provoquant une activité biologique (paramètres de pharmacodynamie) ;
• – la définition de marqueurs d’activité biologique sur le tissu sain.
Avec la médecine personnalisée, il semble indispensable de pouvoir étudier
l’activité d’un agent biologique par rapport à sa cible. Cela est possible, par
exemple, en enrichissant la cohorte d’une population qui présente l’anomalie
moléculaire ou en réalisant une étude de phase I dédiée à la cible moléculaire.