Biomarqueurs, recherche translationnelle et essais cliniques précoces 31
Études cliniques de phase I en oncologie
des traitements cytotoxiques
Les études de phase I sont l’étape initiale nécessaire de toute nouvelle molécule en développement.
L’étude de phase I intervient après des études précliniques qui définissent le
profil (pharmacocinétique, pharmacodynamie, toxicité et efficacité) du médicament sur des modèles animaux (murins, singes, chiens).
Le premier niveau de dose administré chez l’Homme est défini par les études
chez les rongeurs. Il correspond au dixième de la dose DL10, dose qui entraîne
la mort de 10 % des animaux testés.
Objectifs
L’objectif principal de la phase I est de définir la dose recommandée (RD)
pour la phase II. La RD est calculée à partir de la dose maximale tolérée
(DMT) grâce au recueil de l’ensemble des toxicités rencontrées pour chaque
patient et, plus particulièrement, en définissant les doses limitantes toxiques
(DLT). La fenêtre thérapeutique de chaque agent est donc proche de la
toxicité (fig. 1). La distinction entre dose efficacité et toxicité est ténue. La
méthode statistique de « Fibonacci modifié » est celle le plus fréquemment
utilisée (fig. 3).
Pour chaque palier de dose, sont définies les données de pharmacocinétique et
la corrélation entre la toxicité et le palier de dose, mais également entre l’efficacité et le palier de dose étudié.
Ces études sont faites chez des malades volontaires et non chez des volontaires
sains.
Limites de cette méthode
Ces études de phase I présentent plusieurs inconvénients : le risque
de sous-traiter les patients lorsque l’escalade de dose est lente ou celui
d’exposer les patients à des doses trop toxiques lorsqu’elle est rapide (figs. 4
et 5). De plus, ces méthodes ne sont pas adaptées à l’étude des toxicités
chroniques, notamment, celles des agents oraux. De nouvelles méthodes
ont été développées dans le but d’étudier l’ensemble de ces paramètres.
Cependant, elles ne semblent pas très adaptées pour l’étude des thérapies
ciblées.
Études cliniques de phase I en oncologie
des traitements cytotoxiques
Les études de phase I sont l’étape initiale nécessaire de toute nouvelle molécule en développement.
L’étude de phase I intervient après des études précliniques qui définissent le
profil (pharmacocinétique, pharmacodynamie, toxicité et efficacité) du médicament sur des modèles animaux (murins, singes, chiens).
Le premier niveau de dose administré chez l’Homme est défini par les études
chez les rongeurs. Il correspond au dixième de la dose DL10, dose qui entraîne
la mort de 10 % des animaux testés.
Objectifs
L’objectif principal de la phase I est de définir la dose recommandée (RD)
pour la phase II. La RD est calculée à partir de la dose maximale tolérée
(DMT) grâce au recueil de l’ensemble des toxicités rencontrées pour chaque
patient et, plus particulièrement, en définissant les doses limitantes toxiques
(DLT). La fenêtre thérapeutique de chaque agent est donc proche de la
toxicité (fig. 1). La distinction entre dose efficacité et toxicité est ténue. La
méthode statistique de « Fibonacci modifié » est celle le plus fréquemment
utilisée (fig. 3).
Pour chaque palier de dose, sont définies les données de pharmacocinétique et
la corrélation entre la toxicité et le palier de dose, mais également entre l’efficacité et le palier de dose étudié.
Ces études sont faites chez des malades volontaires et non chez des volontaires
sains.
Limites de cette méthode
Ces études de phase I présentent plusieurs inconvénients : le risque
de sous-traiter les patients lorsque l’escalade de dose est lente ou celui
d’exposer les patients à des doses trop toxiques lorsqu’elle est rapide (figs. 4
et 5). De plus, ces méthodes ne sont pas adaptées à l’étude des toxicités
chroniques, notamment, celles des agents oraux. De nouvelles méthodes
ont été développées dans le but d’étudier l’ensemble de ces paramètres.
Cependant, elles ne semblent pas très adaptées pour l’étude des thérapies
ciblées.