Validation des biomarqueurs, niveau de preuve et essais cliniques adaptatifs 25
toxiques ou inefficaces. Ce design est fortement recommandé par le consensus
de Gien.
Pour la phase I-II, les modèles bayésiens permettent une évaluation combinée
de la tolérance et de l’efficacité et conduisent à moins de risque d’éliminer des
doses intéressantes. Les limites pourraient être un recul insuffisant s’il existe
des toxicités tardives. Le consensus de Giens recommande cette phase pour
développer un médicament en monothérapie. La phase II devient ainsi un
essai d’efficacité précoce et exploratoire avec recherche de dose. Il peut s’agir
d’essais de priorisation (avec plusieurs bras de traitement) permettant la sélection du « bras gagnant » (traditionnellement traités dans des essais séparés) et
d’avoir ainsi une ou deux hypothèses sur des biomarqueurs. Les avantages sont
une nécessité de recrutement avec moins de patients ou l’exploration possible
d’un plus grand nombre de doses et ainsi plus de patients traités à la bonne
dose. Les limites en sont la logistique, la complexité, et la non-applicabilité si
le critère de réponse est tardif. Le consensus de Gien recommande fortement
cette phase.
De ces modèles vont découler la décision d’aller ou non en phase III et l’attitude go or no go décision. En effet, lorsque le critère combiné efficacité-toxicité est intéressant avec une efficacité supérieure à 20 % et une toxicité faible
(exemple de l’imatinib), il n’est pas nécessaire de poursuivre par une phase III,
le médicament peut être autorisé pour mise sur le marché. En revanche, s’il y
a une efficacité supérieure à 20 % et une toxicité, la conduite d’une phase III
sera nécessaire. Si l’efficacité est inférieure à 20 % avec une pharmacocinétique
favorable et une inhibition des cibles, quelle que soit la toxicité, la poursuite
en phase III sera également nécessaire. En revanche, s’il y a une inhibition des
cibles seule avec une toxicité significative, il faut retourner en phase I et II, si
la toxicité est modeste, la phase III est utile si l’agent est potentiellement cytostatique. En revanche, s’il y une absence d’activité biologique, il faut arrêter le
développement du médicament, quel que soit la toxicité (Robert 2003).
Dans les modèles adaptés, la phase III devient une phase d’enrichissement. Il
s’agit d’un essai qui débute avec une population « large » et se poursuit dans
un sous-groupe « ciblé sur un biomarqueur » avec une efficacité pour 50 %
des individus pour lesquels un biomarqueur est présent. On parle d’enrichissement post-hoc lorsqu’il y a découverte d’un nouveau marqueur non prévu au
c
départ. À noter que les phases II-III ne permettent pas un schéma adapté et
p p
q
q
p
sont donc à éviter.
En conclusion, l’effet recherché est l’amélioration de l’efficacité des essais
cliniques par la rapidité et la flexibilité de leurs designs. Ces essais adaptés sont
en augmentation, en particulier en cancérologie. Ces méthodes centrées sur
les tests statistiques nécessitent des progrès à faire sur l’estimation. Le monde
industriel a une bonne expérience de ces modèles. Dans le monde académique,
leurs coûts restent à évaluer, ce qui souligne la différence des risques et des bénéfices entre le monde industriel et le monde académique. Du côté des agences
européennes (EMEA : European Medicines Agency, www.emea.europa.eu),
toxiques ou inefficaces. Ce design est fortement recommandé par le consensus
de Gien.
Pour la phase I-II, les modèles bayésiens permettent une évaluation combinée
de la tolérance et de l’efficacité et conduisent à moins de risque d’éliminer des
doses intéressantes. Les limites pourraient être un recul insuffisant s’il existe
des toxicités tardives. Le consensus de Giens recommande cette phase pour
développer un médicament en monothérapie. La phase II devient ainsi un
essai d’efficacité précoce et exploratoire avec recherche de dose. Il peut s’agir
d’essais de priorisation (avec plusieurs bras de traitement) permettant la sélection du « bras gagnant » (traditionnellement traités dans des essais séparés) et
d’avoir ainsi une ou deux hypothèses sur des biomarqueurs. Les avantages sont
une nécessité de recrutement avec moins de patients ou l’exploration possible
d’un plus grand nombre de doses et ainsi plus de patients traités à la bonne
dose. Les limites en sont la logistique, la complexité, et la non-applicabilité si
le critère de réponse est tardif. Le consensus de Gien recommande fortement
cette phase.
De ces modèles vont découler la décision d’aller ou non en phase III et l’attitude go or no go décision. En effet, lorsque le critère combiné efficacité-toxicité est intéressant avec une efficacité supérieure à 20 % et une toxicité faible
(exemple de l’imatinib), il n’est pas nécessaire de poursuivre par une phase III,
le médicament peut être autorisé pour mise sur le marché. En revanche, s’il y
a une efficacité supérieure à 20 % et une toxicité, la conduite d’une phase III
sera nécessaire. Si l’efficacité est inférieure à 20 % avec une pharmacocinétique
favorable et une inhibition des cibles, quelle que soit la toxicité, la poursuite
en phase III sera également nécessaire. En revanche, s’il y a une inhibition des
cibles seule avec une toxicité significative, il faut retourner en phase I et II, si
la toxicité est modeste, la phase III est utile si l’agent est potentiellement cytostatique. En revanche, s’il y une absence d’activité biologique, il faut arrêter le
développement du médicament, quel que soit la toxicité (Robert 2003).
Dans les modèles adaptés, la phase III devient une phase d’enrichissement. Il
s’agit d’un essai qui débute avec une population « large » et se poursuit dans
un sous-groupe « ciblé sur un biomarqueur » avec une efficacité pour 50 %
des individus pour lesquels un biomarqueur est présent. On parle d’enrichissement post-hoc lorsqu’il y a découverte d’un nouveau marqueur non prévu au
c
départ. À noter que les phases II-III ne permettent pas un schéma adapté et
p p
q
q
p
sont donc à éviter.
En conclusion, l’effet recherché est l’amélioration de l’efficacité des essais
cliniques par la rapidité et la flexibilité de leurs designs. Ces essais adaptés sont
en augmentation, en particulier en cancérologie. Ces méthodes centrées sur
les tests statistiques nécessitent des progrès à faire sur l’estimation. Le monde
industriel a une bonne expérience de ces modèles. Dans le monde académique,
leurs coûts restent à évaluer, ce qui souligne la différence des risques et des bénéfices entre le monde industriel et le monde académique. Du côté des agences
européennes (EMEA : European Medicines Agency, www.emea.europa.eu),