24 Les biomarqueurs moléculaires en oncologie
En pratique, comment développer des essais cliniques
selon les phases de développement du biomarqueur ?
Le développement est rendu possible grâce à la génomique, la protéomique,
la métabolomique et la bioinformatique. Les enjeux sont scientifiques et techniques, organisationnels mais également éthiques et socio-économiques. Il
s’agit d’un processus global très complexe, en effet les données cliniques sont
nombreuses et les biobanques actuellement se multiplient. Il faut rappeler que
le pré-analytique et l’analytique des échantillons tumoraux utilisés sont essentiels dans cette démarche.
Le plan d’étude est basé sur la mesure du signal recherché (différence
entre deux bras de traitement) avec une probabilité élevée (la précision est
augmentée quand l’échantillon est plus grand). L’interprétation des résultats
peut être difficile, c’est pour cela que des étapes de validation biologique
et clinique sont nécessaires. Les marqueurs prédictifs sont essentiels pour
l’enregistrement du médicament (trastuzumab, géfitinib, panitumumab).
Parfois la nécessité d’un biomarqueur prédictif semble évidente mais s’avère
non liée à la réponse, comme par exemple dans le cas du cétuximab, anticorps anti-EGFR pour lequel l’expression de EGFR n’est pas prédictive de la
réponse, ce qui a nécessité de modifier l’autorisation de mise sur le marché
(AMM) au cours du temps. Il est évident que des biomarqueurs manquent
pour certains traitements dits ciblés, et qui ont un coût en qualité de vie et
sur le plan financier.
Un biomarqueur « efficace » doit montrer la valeur réelle du médicament. Il est
nécessaire de réaliser des études de phase III moins coûteuses (nombre de sujets
nécessaires quatre fois moindre) et de réduire les échecs en phase III, d’où la
réflexion autour des modèles adaptés, car dans certains essais traditionnels la
limite de significativité de l’essai p < 0,05 informe peu et mène à des interprétations erronées, l’intervalle de confiance est large et l’interprétation des résultats
est difficile. Les analyses intermédiaires représentent une première approche.
Ces modèles sont basés sur des méthodes bayésiennes qui permettent d’évaluer
les effets sans imposer la recherche de valeurs significatives, c’est la notion de
bénéfice-risque qui prime. Ces modèles utilisent les données accumulées dans
l’essai pour éventuellement en modifier certains aspects : nombre de sujets,
choix de la prochaine dose, changement du ratio de randomisation, modification des critères d’inclusion, de la population d’analyse (sous-groupe) et
sélection de la dose sans compromettre la validité et l’intégrité de l’essai. Les
avantages de ces modèles sont le raccourcissement des délais de développement
et leur attractivité. Ces modèles nécessitent un statisticien expert et une logistique permettant d’avoir des données en temps réel.
Par exemple, pour la phase I, le modèle CRM (Continual reassessment model) a
pour avantage une meilleure estimation de la dose maximale tolérée, une attribution plus rapide de la bonne dose avec moins de patients exposés à des doses
En pratique, comment développer des essais cliniques
selon les phases de développement du biomarqueur ?
Le développement est rendu possible grâce à la génomique, la protéomique,
la métabolomique et la bioinformatique. Les enjeux sont scientifiques et techniques, organisationnels mais également éthiques et socio-économiques. Il
s’agit d’un processus global très complexe, en effet les données cliniques sont
nombreuses et les biobanques actuellement se multiplient. Il faut rappeler que
le pré-analytique et l’analytique des échantillons tumoraux utilisés sont essentiels dans cette démarche.
Le plan d’étude est basé sur la mesure du signal recherché (différence
entre deux bras de traitement) avec une probabilité élevée (la précision est
augmentée quand l’échantillon est plus grand). L’interprétation des résultats
peut être difficile, c’est pour cela que des étapes de validation biologique
et clinique sont nécessaires. Les marqueurs prédictifs sont essentiels pour
l’enregistrement du médicament (trastuzumab, géfitinib, panitumumab).
Parfois la nécessité d’un biomarqueur prédictif semble évidente mais s’avère
non liée à la réponse, comme par exemple dans le cas du cétuximab, anticorps anti-EGFR pour lequel l’expression de EGFR n’est pas prédictive de la
réponse, ce qui a nécessité de modifier l’autorisation de mise sur le marché
(AMM) au cours du temps. Il est évident que des biomarqueurs manquent
pour certains traitements dits ciblés, et qui ont un coût en qualité de vie et
sur le plan financier.
Un biomarqueur « efficace » doit montrer la valeur réelle du médicament. Il est
nécessaire de réaliser des études de phase III moins coûteuses (nombre de sujets
nécessaires quatre fois moindre) et de réduire les échecs en phase III, d’où la
réflexion autour des modèles adaptés, car dans certains essais traditionnels la
limite de significativité de l’essai p < 0,05 informe peu et mène à des interprétations erronées, l’intervalle de confiance est large et l’interprétation des résultats
est difficile. Les analyses intermédiaires représentent une première approche.
Ces modèles sont basés sur des méthodes bayésiennes qui permettent d’évaluer
les effets sans imposer la recherche de valeurs significatives, c’est la notion de
bénéfice-risque qui prime. Ces modèles utilisent les données accumulées dans
l’essai pour éventuellement en modifier certains aspects : nombre de sujets,
choix de la prochaine dose, changement du ratio de randomisation, modification des critères d’inclusion, de la population d’analyse (sous-groupe) et
sélection de la dose sans compromettre la validité et l’intégrité de l’essai. Les
avantages de ces modèles sont le raccourcissement des délais de développement
et leur attractivité. Ces modèles nécessitent un statisticien expert et une logistique permettant d’avoir des données en temps réel.
Par exemple, pour la phase I, le modèle CRM (Continual reassessment model) a
pour avantage une meilleure estimation de la dose maximale tolérée, une attribution plus rapide de la bonne dose avec moins de patients exposés à des doses