Pharmacogénétique et thérapies ciblées 111
ultra-rapides (UM, environ 2% des Caucasiens), normaux ou extensifs (EM,
70% des Caucasiens), intermédiaires (IM, 20 % des Caucasiens) et à activité
quasi nulle (ou poor metabolizer, PM, environ 7 % des Caucasiens). Cette
classification phénotypique peut être approchée par l’analyse de 9 variants, les
variants *9, *10 et *41 étant associés à une activité intermédiaire et les variants
*3, *4, *5 et *6 à une activité nulle. Chez les caucasiens, cette analyse peut être
réduite aux variants *1 (activité normale), *3, *4, *6, *10 et *41, voire moins.
En théorie, les patientes PM ne devraient pas tirer bénéfice d’un traitement
par tamoxifène. L’étude princeps de Goetz [22] a montré sur 190 patientes
ménopausées que les patientes PM homozygotes *4/*4, et/ou recevant un
co-traitement par un inhibiteur du CYP2D6, présentaient une survie sans
récidive significativement plus courte que les patientes wt/wt ou wt/*4 (RR
1,6, p = 0,027). Parmi les études plus récentes, toutes menées sur des effectifs
plus conséquents, ces résultats ont été confirmés pour certaines [23-25], mais
infirmés pour d’autres [26-28]. Deux de ces études négatives [27,28] ont fait
l’objet d’une rétraction en raison de manquements méthodologiques majeurs
mettant en cause leur conclusion. En effet, la répartition des génotypes ne
concordait pas avec les lois de la génétique (équilibre de Hardy-Weinberg),
pouvant s’expliquer par l’analyse d’ADN tumoral (et non germinal) ou par
un problème analytique. Les résultats contradictoires de la littérature peuvent
également s’expliquer par le caractère rétrospectif de ces études, par le faible
nombre de variant analysé, et par le manque d’information sur la co-prescription d’inhibiteurs du CYP2D6 et l’adhésion au traitement. Une récente
méta-analyse de l’International Tamoxifen Pharmacogenomics Consortium
[29], portant sur près de 5 000 patientes montre que les patientes « PM »
ont une survie sans maladie invasive plus faible, avec un hasard ratio toutefois
modéré à 1.25 (IC 95 % 1,06-1,47, p 0,009), et ce chez les seules patientes
RE+ ménopausées recevant 20 mg/j pendant 5 ans. Cette observation n’ayant
pas été confirmée dans les autres groupes de patientes, des études prospectives
sont nécessaires pour statuer sur l’intérêt du génotypage CYP2D6 en pratique
clinique. De plus, il faut noter que la quasi-totalité de ces études concerne des
femmes ménopausées, alors que la prescription actuelle de tamoxifène cible des
femmes non ménopausées. Il est donc difficile en l’état actuel d’émettre des
recommandations pratiques sur l’intérêt du génotypage du CYP2D6 pour la
mise en place d’un traitement par tamoxifène.
Polymorphismes des gènes codant pour les récepteurs Fc
Les anticorps monoclonaux (Acm) thérapeutiques de type IgG1 induisent,
indépendamment de leur cible spécifique, une cytotoxité cellulaire dépendante
des anticorps, ou ADCC (Antibody Dependant Cellular Cytotoxicity), médiée
par le fragment Fc de l’Acm. L’Acm est fixé grâce aux fragments Fab à sa cible
exprimée sur la surface de la cellule tumorale, tandis que son fragment Fc est
ultra-rapides (UM, environ 2% des Caucasiens), normaux ou extensifs (EM,
70% des Caucasiens), intermédiaires (IM, 20 % des Caucasiens) et à activité
quasi nulle (ou poor metabolizer, PM, environ 7 % des Caucasiens). Cette
classification phénotypique peut être approchée par l’analyse de 9 variants, les
variants *9, *10 et *41 étant associés à une activité intermédiaire et les variants
*3, *4, *5 et *6 à une activité nulle. Chez les caucasiens, cette analyse peut être
réduite aux variants *1 (activité normale), *3, *4, *6, *10 et *41, voire moins.
En théorie, les patientes PM ne devraient pas tirer bénéfice d’un traitement
par tamoxifène. L’étude princeps de Goetz [22] a montré sur 190 patientes
ménopausées que les patientes PM homozygotes *4/*4, et/ou recevant un
co-traitement par un inhibiteur du CYP2D6, présentaient une survie sans
récidive significativement plus courte que les patientes wt/wt ou wt/*4 (RR
1,6, p = 0,027). Parmi les études plus récentes, toutes menées sur des effectifs
plus conséquents, ces résultats ont été confirmés pour certaines [23-25], mais
infirmés pour d’autres [26-28]. Deux de ces études négatives [27,28] ont fait
l’objet d’une rétraction en raison de manquements méthodologiques majeurs
mettant en cause leur conclusion. En effet, la répartition des génotypes ne
concordait pas avec les lois de la génétique (équilibre de Hardy-Weinberg),
pouvant s’expliquer par l’analyse d’ADN tumoral (et non germinal) ou par
un problème analytique. Les résultats contradictoires de la littérature peuvent
également s’expliquer par le caractère rétrospectif de ces études, par le faible
nombre de variant analysé, et par le manque d’information sur la co-prescription d’inhibiteurs du CYP2D6 et l’adhésion au traitement. Une récente
méta-analyse de l’International Tamoxifen Pharmacogenomics Consortium
[29], portant sur près de 5 000 patientes montre que les patientes « PM »
ont une survie sans maladie invasive plus faible, avec un hasard ratio toutefois
modéré à 1.25 (IC 95 % 1,06-1,47, p 0,009), et ce chez les seules patientes
RE+ ménopausées recevant 20 mg/j pendant 5 ans. Cette observation n’ayant
pas été confirmée dans les autres groupes de patientes, des études prospectives
sont nécessaires pour statuer sur l’intérêt du génotypage CYP2D6 en pratique
clinique. De plus, il faut noter que la quasi-totalité de ces études concerne des
femmes ménopausées, alors que la prescription actuelle de tamoxifène cible des
femmes non ménopausées. Il est donc difficile en l’état actuel d’émettre des
recommandations pratiques sur l’intérêt du génotypage du CYP2D6 pour la
mise en place d’un traitement par tamoxifène.
Polymorphismes des gènes codant pour les récepteurs Fc
Les anticorps monoclonaux (Acm) thérapeutiques de type IgG1 induisent,
indépendamment de leur cible spécifique, une cytotoxité cellulaire dépendante
des anticorps, ou ADCC (Antibody Dependant Cellular Cytotoxicity), médiée
par le fragment Fc de l’Acm. L’Acm est fixé grâce aux fragments Fab à sa cible
exprimée sur la surface de la cellule tumorale, tandis que son fragment Fc est