Pharmacogénétique et thérapies ciblées 109
le domaine transmembranaire, conduit à une sur-activation d’un facteur 100
de l’activité tyrosine kinase du récepteur, responsable du processus de carcinogenèse. On peut donc émettre l’hypothèse d’un lien entre le polymorphisme HER-2 655 Val/Ile chez l’homme et la fonctionnalité de la protéine.
Cette hypothèse est confortée par l’étude de Xie et al. [11] qui ont mis en
évidence une association entre la présence de l’allèle Val et le risque de cancer
du sein (OR = 14,1, IC 95 % 1,8-113,4 pour les Val/Val). Nous avons mené
une étude prospective sur 61 patientes recevant un traitement contenant
du trastuzumab [12]. Le génotypage HER-2 a été effectué à partir d’ADN
extrait des cellules sanguines circulantes. La majorité des patientes étaient
homozygotes Ile/Ile (59 %), les hétérozygotes représentaient 34 % et les
homozygotes Val/Val constituaient 7 % du groupe étudié. Nous n’avons pas
mis en évidence de lien entre le génotype HER-2 et la réponse objective, la
survie sans événement et la survie globale. Sur les 61 patientes étudiées, nous
avons constaté l’apparition de toxicité cardiaque chez 5 patientes (2 grades I,
2 grades II et 1 grade III). Cette toxicité cardiaque s’installait 1 à 19 mois
après l’initiation du traitement par trastuzumab. Aucune de ces patientes
ne présentait d’antécédent cardiovasculaire (HTA, angor ou infarctus du
myocarde). Tous ces épisodes de toxicité cardiaque ont été rencontrés chez
des patientes portant l’allèle Val : pas de cardiotoxicité chez les 36 Ile/Ile
vs 5 cardiotoxicités chez les 21 Ile/Val
s
vs pas de cardiotoxicité chez les 4 Val/
s
Val, p = 0,0058). Ces résultats ont récemment été confirmés par une équipe
française sur 132 patientes traitées par trastuzumab : l’odds ratio associé à la
cardiotoxicité chez les patientes porteuses d’au moins un allèle Val était de
3,83 (IC 95 % 1,11-13,2, p = 0,025) par rapport aux patientes Ile/Ile [13].
Polymorphismes génétiques liés au ciblage du VEGF
Le gène du VEGF-A est hautement polymorphe et comporte de multiples
SNPs au niveau du promoteur et en région 3’ [14]. Parmi ces polymorphismes, cinq ont un impact fonctionnel (–2578 C > A, –1498 T > C,
–1154 G > A, –634 G > C et 936 C > T) (fig. 1) et sont associés aux
niveaux sériques du VEGF-A [15, 16] ou au risque de cancer [17-19]. Nous
avons récemment conduit une étude visant à évaluer l’impact de ces 5 polymorphismes du VEGF-A sur la pharmacodynamie du bevacizumab dans le
cancer du sein avancé [20]. Un total de 137 patientes ont été incluses prospectivement dans cette étude où le bevacizumab était prescrit à la dose de
10 mg.kg –1 toutes les deux semaines ou 15 mg.kg –1 toutes les trois semaines
en association ou non à une chimiothérapie à base de taxanes. Nous avons
analysé ces 5 polymorphismes par PCR-RFLP (sur ADN de cellules mononuclées sanguines). Le pourcentage de réponse objective était de 61 %. Le
temps moyen de progression était de 11 mois. Aucun des polymorphismes
le domaine transmembranaire, conduit à une sur-activation d’un facteur 100
de l’activité tyrosine kinase du récepteur, responsable du processus de carcinogenèse. On peut donc émettre l’hypothèse d’un lien entre le polymorphisme HER-2 655 Val/Ile chez l’homme et la fonctionnalité de la protéine.
Cette hypothèse est confortée par l’étude de Xie et al. [11] qui ont mis en
évidence une association entre la présence de l’allèle Val et le risque de cancer
du sein (OR = 14,1, IC 95 % 1,8-113,4 pour les Val/Val). Nous avons mené
une étude prospective sur 61 patientes recevant un traitement contenant
du trastuzumab [12]. Le génotypage HER-2 a été effectué à partir d’ADN
extrait des cellules sanguines circulantes. La majorité des patientes étaient
homozygotes Ile/Ile (59 %), les hétérozygotes représentaient 34 % et les
homozygotes Val/Val constituaient 7 % du groupe étudié. Nous n’avons pas
mis en évidence de lien entre le génotype HER-2 et la réponse objective, la
survie sans événement et la survie globale. Sur les 61 patientes étudiées, nous
avons constaté l’apparition de toxicité cardiaque chez 5 patientes (2 grades I,
2 grades II et 1 grade III). Cette toxicité cardiaque s’installait 1 à 19 mois
après l’initiation du traitement par trastuzumab. Aucune de ces patientes
ne présentait d’antécédent cardiovasculaire (HTA, angor ou infarctus du
myocarde). Tous ces épisodes de toxicité cardiaque ont été rencontrés chez
des patientes portant l’allèle Val : pas de cardiotoxicité chez les 36 Ile/Ile
vs 5 cardiotoxicités chez les 21 Ile/Val
s
vs pas de cardiotoxicité chez les 4 Val/
s
Val, p = 0,0058). Ces résultats ont récemment été confirmés par une équipe
française sur 132 patientes traitées par trastuzumab : l’odds ratio associé à la
cardiotoxicité chez les patientes porteuses d’au moins un allèle Val était de
3,83 (IC 95 % 1,11-13,2, p = 0,025) par rapport aux patientes Ile/Ile [13].
Polymorphismes génétiques liés au ciblage du VEGF
Le gène du VEGF-A est hautement polymorphe et comporte de multiples
SNPs au niveau du promoteur et en région 3’ [14]. Parmi ces polymorphismes, cinq ont un impact fonctionnel (–2578 C > A, –1498 T > C,
–1154 G > A, –634 G > C et 936 C > T) (fig. 1) et sont associés aux
niveaux sériques du VEGF-A [15, 16] ou au risque de cancer [17-19]. Nous
avons récemment conduit une étude visant à évaluer l’impact de ces 5 polymorphismes du VEGF-A sur la pharmacodynamie du bevacizumab dans le
cancer du sein avancé [20]. Un total de 137 patientes ont été incluses prospectivement dans cette étude où le bevacizumab était prescrit à la dose de
10 mg.kg –1 toutes les deux semaines ou 15 mg.kg –1 toutes les trois semaines
en association ou non à une chimiothérapie à base de taxanes. Nous avons
analysé ces 5 polymorphismes par PCR-RFLP (sur ADN de cellules mononuclées sanguines). Le pourcentage de réponse objective était de 61 %. Le
temps moyen de progression était de 11 mois. Aucun des polymorphismes