108 Les biomarqueurs moléculaires en oncologie
de Buerger et al. [4], suggèrent que le niveau global d’expression tissulaire
l l
du REGF pourrait être, en partie, sous le contrôle du polymorphisme de
F
l’intron 1 de son gène. Une publication d’Amador et al. [6] évoque l’intérêt
l l
clinique de la prise en compte de ce polymorphisme du REGF : sur une
F
série limitée de 13 patients avec cancer colorectal traités par gefitinib, une
toxicité cutanée était rencontrée plus fréquemment (84 %) chez les sujets
dont la somme CA des deux allèles était égale à 35 par rapport à ceux dont
cette somme était supérieure à cette valeur seuil (33 % de toxicité cutanée).
D’autres polymorphismes ont été décrits sur le gène EGFR, en particulier
au niveau du promoteur : l’un en position –216G>T (rs 712829) et un
autre en position –191C>A (rs 712830), mais leur fonctionnalité et leur
impact clinique ne sont pas clairement démontrés. D’autres facteurs peuvent
influencer l’expression globale du REGF, en particulier l’amplification du
gène REGF lui-même, bien que la fréquence de ce phénomène soit relative
F
-
ment faible, de l’ordre de 15 % [7]. Au total, la connaissance individuelle
de ce polymorphisme du REGF, facile d’accès (ADN des cellules sanguines),
devrait être prise en compte parmi les facteurs prédictifs à valider pour les
thérapeutiques ciblant le REGF. Animés de cet objectif, nous avons récemment conduit une étude multifactorielle biologique et pharmacogénétique
dans le cancer colorectal avancé [8]. Il s’agissait d’une étude rétrospective
portant sur 58 patients traités pour chimiothérapie associée à l’anticorps
anti-REGF, le cetuximab. Toute une série de polymorphismes génétiques
potentiellement associés aux traitements par anti-REGF ont été considérés
et parmi eux le polymorphisme de répétition CA du REGF. Pour ce polymorphisme de répétition CA, nous avons noté une association très proche de
la signification (p = 0,058, OR = 2,91, IC 95 % 0,95-8,92) entre la toxicité
cutanée caractéristique du ciblage REGF et le nombre de répétitions CA :
72,7 % des patients avec une somme de CA inférieure à 35 présentaient une
toxicité cutanée de grade 2-3 contre 48 % chez ceux qui avaient une somme
supérieure à 35. On peut donc estimer que la fréquence des toxicités cutanées chez les patients traités par ciblage anti-REGF est liée, en partie, à une
caractéristique endogène du gène du REGF au niveau des répétitions CA de
l’intron 1 ayant un impact sur le niveau d’expression basal du REGF.
Polymorphisme du gène HER-2
Il existe un polymorphisme du gène HER-2 au codon 655 (Val/Ile, rs
2
1801201) correspondant au domaine transmembranaire de ce récepteur
[9]. On ne dispose pas d’éléments expérimentaux forts montrant l’impact
fonctionnel de ce polymorphisme génétique sur le phénotype. Cependant,
chez la souris, une mutagenèse chimique induit une mutation ponctuelle de
HER2 au codon 664 (Val/Glu) [10]. Cette mutation, également située dans
de Buerger et al. [4], suggèrent que le niveau global d’expression tissulaire
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du REGF pourrait être, en partie, sous le contrôle du polymorphisme de
F
l’intron 1 de son gène. Une publication d’Amador et al. [6] évoque l’intérêt
l l
clinique de la prise en compte de ce polymorphisme du REGF : sur une
F
série limitée de 13 patients avec cancer colorectal traités par gefitinib, une
toxicité cutanée était rencontrée plus fréquemment (84 %) chez les sujets
dont la somme CA des deux allèles était égale à 35 par rapport à ceux dont
cette somme était supérieure à cette valeur seuil (33 % de toxicité cutanée).
D’autres polymorphismes ont été décrits sur le gène EGFR, en particulier
au niveau du promoteur : l’un en position –216G>T (rs 712829) et un
autre en position –191C>A (rs 712830), mais leur fonctionnalité et leur
impact clinique ne sont pas clairement démontrés. D’autres facteurs peuvent
influencer l’expression globale du REGF, en particulier l’amplification du
gène REGF lui-même, bien que la fréquence de ce phénomène soit relative
F
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ment faible, de l’ordre de 15 % [7]. Au total, la connaissance individuelle
de ce polymorphisme du REGF, facile d’accès (ADN des cellules sanguines),
devrait être prise en compte parmi les facteurs prédictifs à valider pour les
thérapeutiques ciblant le REGF. Animés de cet objectif, nous avons récemment conduit une étude multifactorielle biologique et pharmacogénétique
dans le cancer colorectal avancé [8]. Il s’agissait d’une étude rétrospective
portant sur 58 patients traités pour chimiothérapie associée à l’anticorps
anti-REGF, le cetuximab. Toute une série de polymorphismes génétiques
potentiellement associés aux traitements par anti-REGF ont été considérés
et parmi eux le polymorphisme de répétition CA du REGF. Pour ce polymorphisme de répétition CA, nous avons noté une association très proche de
la signification (p = 0,058, OR = 2,91, IC 95 % 0,95-8,92) entre la toxicité
cutanée caractéristique du ciblage REGF et le nombre de répétitions CA :
72,7 % des patients avec une somme de CA inférieure à 35 présentaient une
toxicité cutanée de grade 2-3 contre 48 % chez ceux qui avaient une somme
supérieure à 35. On peut donc estimer que la fréquence des toxicités cutanées chez les patients traités par ciblage anti-REGF est liée, en partie, à une
caractéristique endogène du gène du REGF au niveau des répétitions CA de
l’intron 1 ayant un impact sur le niveau d’expression basal du REGF.
Polymorphisme du gène HER-2
Il existe un polymorphisme du gène HER-2 au codon 655 (Val/Ile, rs
2
1801201) correspondant au domaine transmembranaire de ce récepteur
[9]. On ne dispose pas d’éléments expérimentaux forts montrant l’impact
fonctionnel de ce polymorphisme génétique sur le phénotype. Cependant,
chez la souris, une mutagenèse chimique induit une mutation ponctuelle de
HER2 au codon 664 (Val/Glu) [10]. Cette mutation, également située dans