102 Les biomarqueurs moléculaires en oncologie
Tableau III – Efficacité des différentes stratégies de dépistage des patients à hauts risques de toxicité
aux fluoropyrimidines. Comparaison : recherche des mutations seules, phénotypage seul, approche
multiparamétrique
Patients
Nombre [%]
1 mutation ou plus
Phénotype
déficitaire Nb1
p p
Approche multiparamétrique Nb2
N
[%]
N
[%]
N
[%]
Totale 247
82
[33 %]
211
[85 %]
242
[98 %]
Décès 27
16
[59 %]
24
[89 %]
27
[100 %]
Nb1 : le phénotype est évalué par la détermination de l’indice de métabolisation UH 2 /U.
Nb2 : l’approche multiparamétrique est réalisée par 5-FU ODPM Tox TM qui prend en compte le
génotype, le phénotype, les caractéristiques physiologiques et physiopathologiques de chaque
patient.
La recherche des mutations à elle seule est donc insuffisante pour cribler efficacement les patients avant traitement. Si l’on s’intéresse au phénotypage seul,
on voit que celui-ci était caractéristique d’un indice de métabolisation faible
chez 211 patients (85 %) ayant présenté une toxicité grave et pour 24 des
patients (89 %) décédés. Le phénotypage à lui seul est donc insuffisant pour
un dépistage efficace. En revanche, de façon tout à fait intéressante, le couplage
génotype-phénotype comme cela a déjà été publié [16] associé à une approche
multifactorielle intégrant des données clinico-biologiques complémentaires
(5-FU ODPM Tox TM , ODPM, France) aurait permis de dépister 242 des patients
(98 %) ayant fait une toxicité grave et intégrant des données clinico-biologiques
complémentaires 247 patients (100 %) décédés. Cette approche est à l’heure
actuelle celle qui présente la plus grande spécificité et la plus grande sensibilité.
En effet, le rapport UH 2 /U présente une grande sensibilité mais une plus faible
spécificité, alors que le génotypage est caractérisé par une excellente spécificité
mais une médiocre sensibilité. Les deux approches associées aux caractéristiques
physiologiques et physiopathologiques du patient se complètent et combinées
permettent de détecter 98 % des patients déficitaires [36].
Ainsi, ce criblage des patients à haut risque de toxicité est tout à fait réalisable en pratique courante (résultats en 8 jours). Enfin, le dépistage ne se
limite en aucune façon à un simple rendu de résultats : déficitaire, non déficitaire. Le diagnostic de déficit le plus souvent ne contre-indique pas le traitement par fluoropyrimidines. Il implique une réduction de dose et surtout
une surveillance pharmacocinétique. Par ailleurs, ces réductions de doses
adaptées au patient déficitaire ne diminue pas l’efficacité du traitement. Le
conseil thérapeutique est donc indispensable pour aider le clinicien à trouver
la dose de 5-FU adéquate. Avec cette approche combinée de dépistage préthérapeutique de déficit en DPD et de surveillance pharmacocinétique en
cas de déficit avéré (5-FU ODPM Protocol TM , ODPM, France), le pourcentage
d’effets secondaires graves passe de 20-25 % à moins de 0,6 %. Une étude
médico-économique rétrospective présentée à l’ASCO GI en janvier 2012
démontre clairement l’intérêt économique de cette pratique [38]. Une étude
Tableau III – Efficacité des différentes stratégies de dépistage des patients à hauts risques de toxicité
aux fluoropyrimidines. Comparaison : recherche des mutations seules, phénotypage seul, approche
multiparamétrique
Patients
Nombre [%]
1 mutation ou plus
Phénotype
déficitaire Nb1
p p
Approche multiparamétrique Nb2
N
[%]
N
[%]
N
[%]
Totale 247
82
[33 %]
211
[85 %]
242
[98 %]
Décès 27
16
[59 %]
24
[89 %]
27
[100 %]
Nb1 : le phénotype est évalué par la détermination de l’indice de métabolisation UH 2 /U.
Nb2 : l’approche multiparamétrique est réalisée par 5-FU ODPM Tox TM qui prend en compte le
génotype, le phénotype, les caractéristiques physiologiques et physiopathologiques de chaque
patient.
La recherche des mutations à elle seule est donc insuffisante pour cribler efficacement les patients avant traitement. Si l’on s’intéresse au phénotypage seul,
on voit que celui-ci était caractéristique d’un indice de métabolisation faible
chez 211 patients (85 %) ayant présenté une toxicité grave et pour 24 des
patients (89 %) décédés. Le phénotypage à lui seul est donc insuffisant pour
un dépistage efficace. En revanche, de façon tout à fait intéressante, le couplage
génotype-phénotype comme cela a déjà été publié [16] associé à une approche
multifactorielle intégrant des données clinico-biologiques complémentaires
(5-FU ODPM Tox TM , ODPM, France) aurait permis de dépister 242 des patients
(98 %) ayant fait une toxicité grave et intégrant des données clinico-biologiques
complémentaires 247 patients (100 %) décédés. Cette approche est à l’heure
actuelle celle qui présente la plus grande spécificité et la plus grande sensibilité.
En effet, le rapport UH 2 /U présente une grande sensibilité mais une plus faible
spécificité, alors que le génotypage est caractérisé par une excellente spécificité
mais une médiocre sensibilité. Les deux approches associées aux caractéristiques
physiologiques et physiopathologiques du patient se complètent et combinées
permettent de détecter 98 % des patients déficitaires [36].
Ainsi, ce criblage des patients à haut risque de toxicité est tout à fait réalisable en pratique courante (résultats en 8 jours). Enfin, le dépistage ne se
limite en aucune façon à un simple rendu de résultats : déficitaire, non déficitaire. Le diagnostic de déficit le plus souvent ne contre-indique pas le traitement par fluoropyrimidines. Il implique une réduction de dose et surtout
une surveillance pharmacocinétique. Par ailleurs, ces réductions de doses
adaptées au patient déficitaire ne diminue pas l’efficacité du traitement. Le
conseil thérapeutique est donc indispensable pour aider le clinicien à trouver
la dose de 5-FU adéquate. Avec cette approche combinée de dépistage préthérapeutique de déficit en DPD et de surveillance pharmacocinétique en
cas de déficit avéré (5-FU ODPM Protocol TM , ODPM, France), le pourcentage
d’effets secondaires graves passe de 20-25 % à moins de 0,6 %. Une étude
médico-économique rétrospective présentée à l’ASCO GI en janvier 2012
démontre clairement l’intérêt économique de cette pratique [38]. Une étude