Pharmacogénétique, réponse et toxicité de la chimiothérapie 101
• pharmacogénomique consistant en la mesure de l’expression de l’ARNm de
la DPD leucocytaire. La PCR quantitative présente l’avantage d’être moins
lourde que les techniques radioenzymatiques et d’un débit plus élevé, mais
les résultats concernant une éventuelle corrélation avec l’activité DPD sont
peu clairs [29-31] ;
• pharmacologique par dosage de l’uracile et/ou de la thymine plasmatique
ou urinaire [32]. Une alternative plus intéressante implique le dosage plasmatique simultané de l’uracile et du dihydrouracile endogènes afin d’établir
le rapport UH 2 /U, reflet de l’activité globale de la DPD [31-33]. Comme
le montre les résultats, ce rapport, effectué avant tout traitement, a été
corrélé de façon significative avec le risque et la gravité des toxicités aux
fluoropyrimidines apparaissant dès la première cure [31] ;
• pharmacogénétique permettant la détection de SNP sur le gène de la DPD
[17, 19, 20, 23]. De nombreuses études ont été réalisées, et si le polymorphisme IVS14 1G > A est le plus décrit, il n’est pas le plus fréquent ni le seul
responsable des toxicités. En effet, à l’heure actuelle, 4 mutations reliées avec
des toxicités graves et sont caractérisées en pratique courante [20].
Ces différentes approches de détection doivent répondre à un certain nombre
de critères et contraintes, telle qu’une bonne sensibilité et une bonne spécificité, ce qu’aucune des techniques précitées ne permet à elle seule, et une faisabilité en pratique courante [31].
Dans différentes études, il a été montré une bonne corrélation entre le rapport
UH 2 /U et la gravité des épisodes toxiques [31, 33-38]. Une étude réalisée chez
250 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique a montré une bonne
corrélation entre le rapport UH 2 /U et à la fois les concentrations plasmatiques
à la première cure et la clairance d’élimination du 5FU. De plus, les patients
ayant présenté une toxicité avaient un rapport UH 2 /U initial significativement
plus faible que les patients n’ayant pas eu de toxicité (4,2 ( 2,5 vs 8
s ( 2,5)
(p < 0,001) [31].
L’approche génotypique est plus récente grâce à la biologie moléculaire, environ
140 mutations ponctuelles de la DPD ont été rapportées, la moitié d’entre
elles ayant un retentissement sur l’activité de l’enzyme, les autres n’entraînant
pas de déficit quantitatif d’activité. La plus connue des mutations délétères,
nous l’avons dit, est présente sur le site d’épissage près de l’exon 14 [23]. En
revanche, la plus fréquente est la 2846 A > T. En effet, dans la plus grande
étude à l’heure actuelle portant sur 11 351 patients, la fréquence des mutations
délétères est de 3 % (346 patients) [36]. Elle est d’ailleurs comparable aux
résultats publiés antérieurement [31, 38].
Il ressort de cette étude multicentrique présentée à l’ESMO GI en 2012
que 346 (3 %) patients dans la population totale étaient porteurs d’une ou
plusieurs mutations délétères parmi celles recherchées. Dans la population
dépistée après toxicités graves (247 patients), ces mutations ont été retrouvées chez 82 (33 %) patients ayant fait une toxicité grave et chez 16 (59 %)
patients décédés (tableau III).
• pharmacogénomique consistant en la mesure de l’expression de l’ARNm de
la DPD leucocytaire. La PCR quantitative présente l’avantage d’être moins
lourde que les techniques radioenzymatiques et d’un débit plus élevé, mais
les résultats concernant une éventuelle corrélation avec l’activité DPD sont
peu clairs [29-31] ;
• pharmacologique par dosage de l’uracile et/ou de la thymine plasmatique
ou urinaire [32]. Une alternative plus intéressante implique le dosage plasmatique simultané de l’uracile et du dihydrouracile endogènes afin d’établir
le rapport UH 2 /U, reflet de l’activité globale de la DPD [31-33]. Comme
le montre les résultats, ce rapport, effectué avant tout traitement, a été
corrélé de façon significative avec le risque et la gravité des toxicités aux
fluoropyrimidines apparaissant dès la première cure [31] ;
• pharmacogénétique permettant la détection de SNP sur le gène de la DPD
[17, 19, 20, 23]. De nombreuses études ont été réalisées, et si le polymorphisme IVS14 1G > A est le plus décrit, il n’est pas le plus fréquent ni le seul
responsable des toxicités. En effet, à l’heure actuelle, 4 mutations reliées avec
des toxicités graves et sont caractérisées en pratique courante [20].
Ces différentes approches de détection doivent répondre à un certain nombre
de critères et contraintes, telle qu’une bonne sensibilité et une bonne spécificité, ce qu’aucune des techniques précitées ne permet à elle seule, et une faisabilité en pratique courante [31].
Dans différentes études, il a été montré une bonne corrélation entre le rapport
UH 2 /U et la gravité des épisodes toxiques [31, 33-38]. Une étude réalisée chez
250 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique a montré une bonne
corrélation entre le rapport UH 2 /U et à la fois les concentrations plasmatiques
à la première cure et la clairance d’élimination du 5FU. De plus, les patients
ayant présenté une toxicité avaient un rapport UH 2 /U initial significativement
plus faible que les patients n’ayant pas eu de toxicité (4,2 ( 2,5 vs 8
s ( 2,5)
(p < 0,001) [31].
L’approche génotypique est plus récente grâce à la biologie moléculaire, environ
140 mutations ponctuelles de la DPD ont été rapportées, la moitié d’entre
elles ayant un retentissement sur l’activité de l’enzyme, les autres n’entraînant
pas de déficit quantitatif d’activité. La plus connue des mutations délétères,
nous l’avons dit, est présente sur le site d’épissage près de l’exon 14 [23]. En
revanche, la plus fréquente est la 2846 A > T. En effet, dans la plus grande
étude à l’heure actuelle portant sur 11 351 patients, la fréquence des mutations
délétères est de 3 % (346 patients) [36]. Elle est d’ailleurs comparable aux
résultats publiés antérieurement [31, 38].
Il ressort de cette étude multicentrique présentée à l’ESMO GI en 2012
que 346 (3 %) patients dans la population totale étaient porteurs d’une ou
plusieurs mutations délétères parmi celles recherchées. Dans la population
dépistée après toxicités graves (247 patients), ces mutations ont été retrouvées chez 82 (33 %) patients ayant fait une toxicité grave et chez 16 (59 %)
patients décédés (tableau III).