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Roland MASSE
d’intérêt pour les gènes suppresseurs est que le mécanisme de leur perte par délétion (perte totale ou partielle de leur code génétique) est facile à concevoir.
Il serait néanmoins très superficiel de considérer que seuls oncogènes et anti-oncogènes ont une importance dans le processus général de cancérisation. En termes
de radiosensibilité générale, les produits des gènes impliqués dans le contrôle du
cycle cellulaire ont une importance particulière. Ils permettent à la cellule lésée de
disposer du temps nécessaire à une réparation efficace organisée lors de points
fixes (« check-points ») ; ils orientent la cellule vers la division, la quiescence ou
l’apoptose (suicide cellulaire) 17 .
Le dysfonctionnement des « check-points » aboutit à une forme d’instabilité génétique qui est une observation courante dans la plupart des tumeurs humaines, quelle
qu’en soit l’origine. Il en résulte une accélération des mutations spontanées qui
achève l'évolution de la cellule normale vers la cellule cancéreuse par le jeu de la
sélection vitale dans le tissu qui l’héberge. Ceci résout le paradoxe selon lequel la
cancérisation des tissus est impossible, si l’on s’en tient au calcul des probabilités
combinées affectant les différentes mutations indispensables à l’acquisition du
caractère invasif du cancer : un accroissement du taux de mutations accompagne
donc les événements initiaux de la cancérisation. La conséquence de l’acquisition
de l’instabilité génétique est la production de mutations très variées, et notamment
de mutations ponctuelles que l’irradiation ne produit pas initialement mais qui sont
indispensables à la cancérisation.
Différents gènes connus par des maladies rares 18 à haut risque de cancer, où ils
sont déficients, sont associés au phénomène d’instabilité génétique, les facteurs de
la sénescence concourant à modifier l’intégrité des extrémités des chromosomes
(télomères) sont également impliqués, mais la majorité des mécanismes concou17 Dans ce contexte (revue dans [15]), la protéine p53 a un rôle central, contrôlant des gènes retardant le cycle de la division cellulaire, et influençant les produits des gènes apoptotiques et antiapoptotiques (BAX et Bcl2 par exemple). L’induction de ces gènes par irradiation est absente dans
les cellules où manque p53 ; l’activation de p53 est sous la dépendance du produit du gène (ATM)
impliqué dans l’ataxie télangiectasique (AT), kinase (agent de phosphorylation) activée par les ruptures de brins. La progression dans le cycle cellulaire est sous la dépendance de la phosphorylation de la protéine nucléaire Rb du gène du rétinoblastome, elle-même contrôlée par les kinases
cyclines dépendantes. Les signaux apoptotiques en provenance des récepteurs de surface, de
l’équilibre RedOx, des espèces réactives de l’oxygène (ROS), des ions Ca
++ sont régulés par le complexe Bcl2 aboutissant ou non à la libération des facteurs apoptotiques d’origine mitochondriale.
Ces réactions sont en outre modifiées par l’activation de protéine kinases à régulation extra-cellulaire (ERK), permettant l’action des facteurs de croissance, et des kinases activées par le stress
(SAPK/JNK). Ces facteurs mettent en jeu une cascade de phoshorylations où participent des cytokines et de nombreuses protéines de la famille de Ras, Raf, MEK et aboutissent à une activation de
différents facteurs de transcription où sont impliqués c-Fos et c-Jun. L’activation de ces facteurs
de transcription (AP1, NFkB...) peut être inhibée par le « radical scavenger » N-acétyl-L-cystéine
qui élève le taux cellulaire de glutathion [18].
18 Li-Frauméni, ataxie, télangiectasie...
Roland MASSE
d’intérêt pour les gènes suppresseurs est que le mécanisme de leur perte par délétion (perte totale ou partielle de leur code génétique) est facile à concevoir.
Il serait néanmoins très superficiel de considérer que seuls oncogènes et anti-oncogènes ont une importance dans le processus général de cancérisation. En termes
de radiosensibilité générale, les produits des gènes impliqués dans le contrôle du
cycle cellulaire ont une importance particulière. Ils permettent à la cellule lésée de
disposer du temps nécessaire à une réparation efficace organisée lors de points
fixes (« check-points ») ; ils orientent la cellule vers la division, la quiescence ou
l’apoptose (suicide cellulaire) 17 .
Le dysfonctionnement des « check-points » aboutit à une forme d’instabilité génétique qui est une observation courante dans la plupart des tumeurs humaines, quelle
qu’en soit l’origine. Il en résulte une accélération des mutations spontanées qui
achève l'évolution de la cellule normale vers la cellule cancéreuse par le jeu de la
sélection vitale dans le tissu qui l’héberge. Ceci résout le paradoxe selon lequel la
cancérisation des tissus est impossible, si l’on s’en tient au calcul des probabilités
combinées affectant les différentes mutations indispensables à l’acquisition du
caractère invasif du cancer : un accroissement du taux de mutations accompagne
donc les événements initiaux de la cancérisation. La conséquence de l’acquisition
de l’instabilité génétique est la production de mutations très variées, et notamment
de mutations ponctuelles que l’irradiation ne produit pas initialement mais qui sont
indispensables à la cancérisation.
Différents gènes connus par des maladies rares 18 à haut risque de cancer, où ils
sont déficients, sont associés au phénomène d’instabilité génétique, les facteurs de
la sénescence concourant à modifier l’intégrité des extrémités des chromosomes
(télomères) sont également impliqués, mais la majorité des mécanismes concou17 Dans ce contexte (revue dans [15]), la protéine p53 a un rôle central, contrôlant des gènes retardant le cycle de la division cellulaire, et influençant les produits des gènes apoptotiques et antiapoptotiques (BAX et Bcl2 par exemple). L’induction de ces gènes par irradiation est absente dans
les cellules où manque p53 ; l’activation de p53 est sous la dépendance du produit du gène (ATM)
impliqué dans l’ataxie télangiectasique (AT), kinase (agent de phosphorylation) activée par les ruptures de brins. La progression dans le cycle cellulaire est sous la dépendance de la phosphorylation de la protéine nucléaire Rb du gène du rétinoblastome, elle-même contrôlée par les kinases
cyclines dépendantes. Les signaux apoptotiques en provenance des récepteurs de surface, de
l’équilibre RedOx, des espèces réactives de l’oxygène (ROS), des ions Ca
++ sont régulés par le complexe Bcl2 aboutissant ou non à la libération des facteurs apoptotiques d’origine mitochondriale.
Ces réactions sont en outre modifiées par l’activation de protéine kinases à régulation extra-cellulaire (ERK), permettant l’action des facteurs de croissance, et des kinases activées par le stress
(SAPK/JNK). Ces facteurs mettent en jeu une cascade de phoshorylations où participent des cytokines et de nombreuses protéines de la famille de Ras, Raf, MEK et aboutissent à une activation de
différents facteurs de transcription où sont impliqués c-Fos et c-Jun. L’activation de ces facteurs
de transcription (AP1, NFkB...) peut être inhibée par le « radical scavenger » N-acétyl-L-cystéine
qui élève le taux cellulaire de glutathion [18].
18 Li-Frauméni, ataxie, télangiectasie...