60
S. B. Christensen et al.
Contents
1
Introduction: Silphium and Thapsia garganica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
2
Naturally Occurring Thapsigargins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
3
Biosynthesis of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
4
Taxonomy of the Genus Thapsia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
5
Phytochemistry of Thapsia garganica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
5.1
Transtaganolides and Basiliolides from Species Belonging to Thapsia . . . . . . . . 67
5.2
The Essential Oil of Thapsia garganica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
5.3
Tethered Lipids from Thapsia garganica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
6
Chemistry and Chemical Synthesis of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
6.1
Chemistry at O-8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
6.2
Chemistry at Lactone C-12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
6.3
Chemistry at O-2 and O-10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
6.4
Chemistry at O-7 and O-11 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
7
Sustainable Supply of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
7.1
Thapsigargin from Plants and Plant Cell Cultures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
7.2
Synthesis of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
7.3
Partial Synthesis of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
8
Pharmacology of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
8.1
Effects on Animals . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
8.2
Effects on Muscles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
8.3
Effect on Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
9
Molecular Pharmacology of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
9.1
Calcium Homeostasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
9.2
Thapsigargin Induces Cell death, ER Stress and Growth Arrest, and Inhibits
Autophagy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
10 The Pharmacophore of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
10.1 Substituent at O-8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
10.2 Substituent at O-10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
10.3 Substitution at C-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
10.4 Substitution at O-3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
10.5 The Carbonyl Group at C-12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
10.6 The Two Hydroxy Groups HO-7 and HO-11 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
11 Thapsigargin as a Probe for Purification of P 2A Ca 2+ ATPases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
12 Prostate Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
12.1 Targeting of Chemotherapeutics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
12.2 Targeting of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
12.3 Sarco-Endoplasmic Reticulum ATPase (SERCA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
12.4 Thapsigargin and Other P-type Pumps . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
12.5 Thapsigargin Prodrug Design, Preparation, and Preclinical Evaluation . . . . . . . . 95
12.6 Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
13 Perspective . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
S. B. Christensen et al.
Contents
1
Introduction: Silphium and Thapsia garganica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
2
Naturally Occurring Thapsigargins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
3
Biosynthesis of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
4
Taxonomy of the Genus Thapsia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
5
Phytochemistry of Thapsia garganica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
5.1
Transtaganolides and Basiliolides from Species Belonging to Thapsia . . . . . . . . 67
5.2
The Essential Oil of Thapsia garganica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
5.3
Tethered Lipids from Thapsia garganica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
6
Chemistry and Chemical Synthesis of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
6.1
Chemistry at O-8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
6.2
Chemistry at Lactone C-12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
6.3
Chemistry at O-2 and O-10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
6.4
Chemistry at O-7 and O-11 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
7
Sustainable Supply of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
7.1
Thapsigargin from Plants and Plant Cell Cultures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
7.2
Synthesis of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
7.3
Partial Synthesis of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
8
Pharmacology of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
8.1
Effects on Animals . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
8.2
Effects on Muscles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
8.3
Effect on Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
9
Molecular Pharmacology of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
9.1
Calcium Homeostasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
9.2
Thapsigargin Induces Cell death, ER Stress and Growth Arrest, and Inhibits
Autophagy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
10 The Pharmacophore of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
10.1 Substituent at O-8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
10.2 Substituent at O-10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
10.3 Substitution at C-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
10.4 Substitution at O-3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
10.5 The Carbonyl Group at C-12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
10.6 The Two Hydroxy Groups HO-7 and HO-11 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
11 Thapsigargin as a Probe for Purification of P 2A Ca 2+ ATPases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
12 Prostate Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
12.1 Targeting of Chemotherapeutics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
12.2 Targeting of Thapsigargin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
12.3 Sarco-Endoplasmic Reticulum ATPase (SERCA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
12.4 Thapsigargin and Other P-type Pumps . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
12.5 Thapsigargin Prodrug Design, Preparation, and Preclinical Evaluation . . . . . . . . 95
12.6 Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
13 Perspective . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101