Réponses au niveau cellulaire et conséquences
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Enfin, les réarrangements peuvent :
-placer des gènes silencieux dans un environnement qui les active; leur
expression peut s’avérer délétère pour l’organisme ;
- créer des fusions de gènes codant pour des protéines chimères qui n’existaient pas mais qui s’avèrent pathologiques.
De nombreux oncogènes fonctionnent selon ces modes.
2.3.5. Sénescence
Un nouveau concept de réponse cellulaire au stress, la sénescence, est apparu
très récemment. Ce mécanisme, contrôlé par la cellule, permet d’éviter la propagation de cellules porteuses de dommages. La sénescence induite a été décrite initialement après l’expression d’oncogènes : oncogene-induced senescence (OIS). L’expression de l’oncogène Ras entraîne une vague de prolifération puis la sénescence
cellulaire qui est caractérisée par un arrêt de croissance irréversible associée à une
accumulation concomitante de p53 et de pl6. L’irréversibilité du phénomène serait
due en partie aux changements délétères de la chromatine visualisés par 1 apparition de foyers hétérochromatiques (SAHF : senescence-associated heterochromatic foci). Les SAHF s’accumulent au cours de la sénescence et supprimeraient
l’expression des gènes cibles d’E2F en recrutant Rb et les protéines d hétérochromatine. L’inactivation des protéines HMGA, qui sont des composants essentiels
des SAHF, empêche l’induction de la sénescence avec l’inactivation de pl6. Il est
suggéré que les dommages de l’ADN précèdent la formation des SAHF. Cependant, tous les signaux oncogéniques n’aboutissent pas à la formation de SAHF.
Dans ce cas, des modifications plus subtiles de la chromatine pourraient médiei la
réponse de sénescence.
À l’heure actuelle, nous disposons de deux modèles pour expliquer la sénescence induite par les oncogènes (OIS). Le premier modèle suggère que la i épouse
aux dommages est déclenchée par la réplication excessive causée pai un signal
oncogénique soutenu. En effet, des études montrent que les cellules sénescentes
arrêtées en phase S possèdent un nombre augmenté de réplicons, et présentent un
défaut de progression des fourches de réplication aboutissant à 1 activation d ATR
et d’ATM. Selon le second modèle, les dommages proviendraient de l’accumulation de ERO. En effet, les agents qui causent l’accumulation de ERO déclenchent
également la sénescence cellulaire. L’OIS peut être contournée en cultivant les
cellules en présence d’un niveau faible d’oxygène. Inversement, le peroxyde d hy
drogène est bien connu pour induire la sénescence. Des études proposent que les
ERO puissent induire la sénescence via une cascade de signalisation impliquant
P38 et un de ces effecteurs, la kinase PRAK qui peut phosphoryler et activer p53.
D’autre part, les kinases ATM, ATR, Chkl et Chk2 de la réponse aux dommages
sont impliquées dans l’OIS. La sénescence est également définie comme un état
métabolique viable avec une réponse aux dommages persistante. Un modèle uni i
cateur propose que les signaux de sénescence aboutissent à l’activation de p53 et
Rb et ceci via de multiples protéines (ATM, p38, Arf, Hdm2, pl6, FO
•••
Cependant, l’activation seule de p53 et Rb ne suffirait pas à déclencher la senes-
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Enfin, les réarrangements peuvent :
-placer des gènes silencieux dans un environnement qui les active; leur
expression peut s’avérer délétère pour l’organisme ;
- créer des fusions de gènes codant pour des protéines chimères qui n’existaient pas mais qui s’avèrent pathologiques.
De nombreux oncogènes fonctionnent selon ces modes.
2.3.5. Sénescence
Un nouveau concept de réponse cellulaire au stress, la sénescence, est apparu
très récemment. Ce mécanisme, contrôlé par la cellule, permet d’éviter la propagation de cellules porteuses de dommages. La sénescence induite a été décrite initialement après l’expression d’oncogènes : oncogene-induced senescence (OIS). L’expression de l’oncogène Ras entraîne une vague de prolifération puis la sénescence
cellulaire qui est caractérisée par un arrêt de croissance irréversible associée à une
accumulation concomitante de p53 et de pl6. L’irréversibilité du phénomène serait
due en partie aux changements délétères de la chromatine visualisés par 1 apparition de foyers hétérochromatiques (SAHF : senescence-associated heterochromatic foci). Les SAHF s’accumulent au cours de la sénescence et supprimeraient
l’expression des gènes cibles d’E2F en recrutant Rb et les protéines d hétérochromatine. L’inactivation des protéines HMGA, qui sont des composants essentiels
des SAHF, empêche l’induction de la sénescence avec l’inactivation de pl6. Il est
suggéré que les dommages de l’ADN précèdent la formation des SAHF. Cependant, tous les signaux oncogéniques n’aboutissent pas à la formation de SAHF.
Dans ce cas, des modifications plus subtiles de la chromatine pourraient médiei la
réponse de sénescence.
À l’heure actuelle, nous disposons de deux modèles pour expliquer la sénescence induite par les oncogènes (OIS). Le premier modèle suggère que la i épouse
aux dommages est déclenchée par la réplication excessive causée pai un signal
oncogénique soutenu. En effet, des études montrent que les cellules sénescentes
arrêtées en phase S possèdent un nombre augmenté de réplicons, et présentent un
défaut de progression des fourches de réplication aboutissant à 1 activation d ATR
et d’ATM. Selon le second modèle, les dommages proviendraient de l’accumulation de ERO. En effet, les agents qui causent l’accumulation de ERO déclenchent
également la sénescence cellulaire. L’OIS peut être contournée en cultivant les
cellules en présence d’un niveau faible d’oxygène. Inversement, le peroxyde d hy
drogène est bien connu pour induire la sénescence. Des études proposent que les
ERO puissent induire la sénescence via une cascade de signalisation impliquant
P38 et un de ces effecteurs, la kinase PRAK qui peut phosphoryler et activer p53.
D’autre part, les kinases ATM, ATR, Chkl et Chk2 de la réponse aux dommages
sont impliquées dans l’OIS. La sénescence est également définie comme un état
métabolique viable avec une réponse aux dommages persistante. Un modèle uni i
cateur propose que les signaux de sénescence aboutissent à l’activation de p53 et
Rb et ceci via de multiples protéines (ATM, p38, Arf, Hdm2, pl6, FO
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Cependant, l’activation seule de p53 et Rb ne suffirait pas à déclencher la senes-