Réponses au niveau cellulaire et conséquences
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particulier des lymphomes); MRE11 est muté dans le syndrome ATLD (Ataxia
telangiectasia-like disorder) et NBS1 (Neijmegen breakage syndome 7) est muté
dans le syndrome de Nimègue appelé aussi Ataxie Télangiectasie variant. BRCA1
est muté dans près de 50 % des cancers familiaux du sein et les dix gènes mutés
dans les cancers du sein familiaux sont tous impliqués dans la réponse aux
dommages à l’ADN : BRCA1, BRCA2, NBS1, MRE11, ATM, Chk2, p53, FANCJ,
FANCM, PTEN (Walsh et King, 2007). Enfin, p53 est mutée dans 50 % de l’ensemble des tumeurs humaines. Il faut également ajouter que Bcl-2 qui inhibe
l’apoptose, est également responsable du développement de lymphomes.
L’instabilité génétique peut être ponctuelle, ne concernant qu’un ou qu’un
nombre très limité de nucléotides; elle peut également impliquer de grandes
régions du génome, jusqu’à l’échelle chromosomique.
2.3.4J. Mutagenèse ponctuelle
La mutagenèse ponctuelle substitue une base par une autre, dans la séquence
d’ADN. Cette substitution de base peut n'avoir aucune conséquence si elle
se produit dans une région non codante ou si elle ne modifie pas la séquence
protéique (par exemple mutation dans la troisième base d’un codon). La mutation
est silencieuse. En revanche, la base mutée peut :
- générer un codon stop qui conduira à la production d’une protéine tronquée.
Celle-ci sera donc inactive. De plus il peut arriver que le fragment tronqué
produit ait lui même un effet délétère;
- modifier l’acide aminé incorporé dans la protéine produite. La protéine mutée
peut être moins active jusqu’à totalement inactive. La protéine mutée peut
être moins stable et être rapidement détruite. La protéine mutée peut acquér ii
une nouvelle fonction ou peut « empoisonner » la protéine sauvage produite
par l’autre allèle non muté (par un mécanisme de dominance négative) ou
altérer d’autres voies métaboliques cellulaires;
- affecter des séquences de régulation (promoteur de gènes, sites d épissage), la
protéine n’est alors plus exprimée.
Un autre type de mutation de petite échelle est l’insertion ou la perte d un
s nucléotide (ou d’un nombre différent d’un multiple de 3), provoquant un décalage
] de la trame de lecture (codons de trois nucléotides) du gène. La protéine n est alors
Pas produite.
i
Des insertions ou des pertes de taille variable peuvent ainsi inactiver des genes.
□
nj
? 2-3.4.2. Les réarrangements génétiques/chromosomiques
|
L’instabilité génétique peut aussi se manifester par des réarrangements de
t ægions plus ou moins grandes du génome. L’étendue de ces réarrangements peut
"I aller de quelques paires de bases jusqu’à l’échelle des chromosomes (on pai e ce
3 réarrangements profonds).
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particulier des lymphomes); MRE11 est muté dans le syndrome ATLD (Ataxia
telangiectasia-like disorder) et NBS1 (Neijmegen breakage syndome 7) est muté
dans le syndrome de Nimègue appelé aussi Ataxie Télangiectasie variant. BRCA1
est muté dans près de 50 % des cancers familiaux du sein et les dix gènes mutés
dans les cancers du sein familiaux sont tous impliqués dans la réponse aux
dommages à l’ADN : BRCA1, BRCA2, NBS1, MRE11, ATM, Chk2, p53, FANCJ,
FANCM, PTEN (Walsh et King, 2007). Enfin, p53 est mutée dans 50 % de l’ensemble des tumeurs humaines. Il faut également ajouter que Bcl-2 qui inhibe
l’apoptose, est également responsable du développement de lymphomes.
L’instabilité génétique peut être ponctuelle, ne concernant qu’un ou qu’un
nombre très limité de nucléotides; elle peut également impliquer de grandes
régions du génome, jusqu’à l’échelle chromosomique.
2.3.4J. Mutagenèse ponctuelle
La mutagenèse ponctuelle substitue une base par une autre, dans la séquence
d’ADN. Cette substitution de base peut n'avoir aucune conséquence si elle
se produit dans une région non codante ou si elle ne modifie pas la séquence
protéique (par exemple mutation dans la troisième base d’un codon). La mutation
est silencieuse. En revanche, la base mutée peut :
- générer un codon stop qui conduira à la production d’une protéine tronquée.
Celle-ci sera donc inactive. De plus il peut arriver que le fragment tronqué
produit ait lui même un effet délétère;
- modifier l’acide aminé incorporé dans la protéine produite. La protéine mutée
peut être moins active jusqu’à totalement inactive. La protéine mutée peut
être moins stable et être rapidement détruite. La protéine mutée peut acquér ii
une nouvelle fonction ou peut « empoisonner » la protéine sauvage produite
par l’autre allèle non muté (par un mécanisme de dominance négative) ou
altérer d’autres voies métaboliques cellulaires;
- affecter des séquences de régulation (promoteur de gènes, sites d épissage), la
protéine n’est alors plus exprimée.
Un autre type de mutation de petite échelle est l’insertion ou la perte d un
s nucléotide (ou d’un nombre différent d’un multiple de 3), provoquant un décalage
] de la trame de lecture (codons de trois nucléotides) du gène. La protéine n est alors
Pas produite.
i
Des insertions ou des pertes de taille variable peuvent ainsi inactiver des genes.
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? 2-3.4.2. Les réarrangements génétiques/chromosomiques
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L’instabilité génétique peut aussi se manifester par des réarrangements de
t ægions plus ou moins grandes du génome. L’étendue de ces réarrangements peut
"I aller de quelques paires de bases jusqu’à l’échelle des chromosomes (on pai e ce
3 réarrangements profonds).
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