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Toxicologie nucléaire environnementale et humaine
Les senseuis recrutent alors les kinases centrales à la réponse aux dommages
à l’ADN : ATM et ATR. Ce sont des sérines/thréonines kinases possédant de
nombreuses cibles leur permettant ainsi de coordonner le cycle cellulaire, la réparation de l’ADN et l’apoptose. On considère souvent que les rôles sont partagés,
ATM pour les cassures double brin et ATR pour les zones simple brin. Cependant
des chevauchements peuvent co-exister et il arrive parfois qu’une de ces kinases
puisse compenser le défaut de l’autre (Lavin 2007; Lee et Pauli 2007- Pauli et
Lee, 2005).
Les premières actions de ces kinases sont l’activation des protéines médiatrices,
amplifiant ainsi le signal pour préparer l’intervention des transducteurs qui
propagent le signal. Ainsi ATM phosphoryle le variant d’histone H2AX sur
a serine 139 (y-H2AX). Celle-ci s’étend sur plusieurs mégabases, permettant
ainsi amplification du signal. Le marquage y-H2AX permet ainsi de visualiser
et d analyser les cassures double brin dans la cellule. y-H2AX recrute alors
r^npP, 1Tæd'ateuis te's clLie MDC1 {Mediator of DNA Damage Checkpoint 1),
,
hiding Protein) et BRCA1 (mutée dans les cancers du sein). Ces
ernieres avorisent 1 amplification du signal et stimulent l’activité d’ATM sur ses
i eientes ci les. A title d exemple, nous décrirons ici ces régulations impliquées
dans le contrôle du cycle cellulaire :
- ATM active Chk2 en la phosphorylant sur la thréonine 68 ;
- en parallèle ATM phosphoryle l’ubiquitine ligase Mdm2.
I a
événements ont Pour conséquence de stabiliser la protéine p53.
vènp Act"|le P|
pSt Un kacteur de transcription suppresseur de tumeur dont le
50 °/ d 6 P US requemment muté dans les cancers chez l’homme (environ
contrnl^a cancers)‘ Ea P1Qtéine p53 exerce son rôle onco-suppresseur via le
et de l’anr>ef exPæssion de gènes impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire
dans la réna^i’
jUt | lUSS' s’^na*er 9ue P$3 peut également avoir un rôle direct
(Bertrand et ' / 'wn/
notamrnent dans la recombinaison homologue
son interaction’
1 état basal le niveau de p53 est maintenu bas grâce à
phosohorvlatin Tmj m2
entraîne sa dégradation par le protéasome. La
sa dtXn et eChk7
p53 hors d“
<"“ ' I
dissociation d’avec Mdm2 T
A™’ phosphoryle P53 entraînant ainsi sa *
atteignant un seuil
cc- ’ 6S niveaux mtranucléaires de p53 augmentent donc, j
De plus ATM ne $ h
P°LI1 act’ver *a transcription de ces gènes cibles, i
transactivatriceP II ph°Sphoryler directement p53, stimulant ainsi son activité ■
dZibXdvité d
8 neS ClbleS maJ‘eures de P33 est P21 qui est capable j
Cette inhibition a nour°^P
Cdk2/CycJine E> impliqué dans la transition Gl/S. «
dans le cycle cellulaire
nsequence 1 arrêt en Gl, de la progression des cellules =
0
ATR provoque l’arrêt pn cm
,
\
et en activant Chkl m/ i
\Par Un mecanisrne similaire, en phosphorylant p'-1 a
activé par Cdc25 nonr d piospioryle P53- De complexe Cdk2/CyclineA doit être -
Chkl et Chk2 resnecti ° Ut6r 3 æpdcat'on au niveau des origines de réplication- \
Cdc25, entraînantTdé^T111 aCtivées Par ATE et ATM peuvent phosphoryler j
giadation par le protéasome. Ce processus aboutit à l’arret
e
Toxicologie nucléaire environnementale et humaine
Les senseuis recrutent alors les kinases centrales à la réponse aux dommages
à l’ADN : ATM et ATR. Ce sont des sérines/thréonines kinases possédant de
nombreuses cibles leur permettant ainsi de coordonner le cycle cellulaire, la réparation de l’ADN et l’apoptose. On considère souvent que les rôles sont partagés,
ATM pour les cassures double brin et ATR pour les zones simple brin. Cependant
des chevauchements peuvent co-exister et il arrive parfois qu’une de ces kinases
puisse compenser le défaut de l’autre (Lavin 2007; Lee et Pauli 2007- Pauli et
Lee, 2005).
Les premières actions de ces kinases sont l’activation des protéines médiatrices,
amplifiant ainsi le signal pour préparer l’intervention des transducteurs qui
propagent le signal. Ainsi ATM phosphoryle le variant d’histone H2AX sur
a serine 139 (y-H2AX). Celle-ci s’étend sur plusieurs mégabases, permettant
ainsi amplification du signal. Le marquage y-H2AX permet ainsi de visualiser
et d analyser les cassures double brin dans la cellule. y-H2AX recrute alors
r^npP, 1Tæd'ateuis te's clLie MDC1 {Mediator of DNA Damage Checkpoint 1),
,
hiding Protein) et BRCA1 (mutée dans les cancers du sein). Ces
ernieres avorisent 1 amplification du signal et stimulent l’activité d’ATM sur ses
i eientes ci les. A title d exemple, nous décrirons ici ces régulations impliquées
dans le contrôle du cycle cellulaire :
- ATM active Chk2 en la phosphorylant sur la thréonine 68 ;
- en parallèle ATM phosphoryle l’ubiquitine ligase Mdm2.
I a
événements ont Pour conséquence de stabiliser la protéine p53.
vènp Act"|le P|
pSt Un kacteur de transcription suppresseur de tumeur dont le
50 °/ d 6 P US requemment muté dans les cancers chez l’homme (environ
contrnl^a cancers)‘ Ea P1Qtéine p53 exerce son rôle onco-suppresseur via le
et de l’anr>ef exPæssion de gènes impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire
dans la réna^i’
jUt | lUSS' s’^na*er 9ue P$3 peut également avoir un rôle direct
(Bertrand et ' / 'wn/
notamrnent dans la recombinaison homologue
son interaction’
1 état basal le niveau de p53 est maintenu bas grâce à
phosohorvlatin Tmj m2
entraîne sa dégradation par le protéasome. La
sa dtXn et eChk7
p53 hors d“
<"“ ' I
dissociation d’avec Mdm2 T
A™’ phosphoryle P53 entraînant ainsi sa *
atteignant un seuil
cc- ’ 6S niveaux mtranucléaires de p53 augmentent donc, j
De plus ATM ne $ h
P°LI1 act’ver *a transcription de ces gènes cibles, i
transactivatriceP II ph°Sphoryler directement p53, stimulant ainsi son activité ■
dZibXdvité d
8 neS ClbleS maJ‘eures de P33 est P21 qui est capable j
Cette inhibition a nour°^P
Cdk2/CycJine E> impliqué dans la transition Gl/S. «
dans le cycle cellulaire
nsequence 1 arrêt en Gl, de la progression des cellules =
0
ATR provoque l’arrêt pn cm
,
\
et en activant Chkl m/ i
\Par Un mecanisrne similaire, en phosphorylant p'-1 a
activé par Cdc25 nonr d piospioryle P53- De complexe Cdk2/CyclineA doit être -
Chkl et Chk2 resnecti ° Ut6r 3 æpdcat'on au niveau des origines de réplication- \
Cdc25, entraînantTdé^T111 aCtivées Par ATE et ATM peuvent phosphoryler j
giadation par le protéasome. Ce processus aboutit à l’arret
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