Biologie structurale des interactions entre protéines et éléments d’intérêt
203
2. Analyse de l’interaction métal-protéine : exemple
de l’uranium
Il existe très peu d’études relatives aux complexes uranyle-protéines (Van Horn
et Huang, 2005 ; Pible et al., 2006). Au niveau structural, l’uranyle est utilisé
dans la résolution de structures protéiques par rayonnement X pour le phasage.
Malheureusement ces complexes n’ont pas toujours été déposés dans la Protein
Data Bank (PDB). À ce jour, seules douze structures sont disponibles, permettant de décrire les sites de liaison (tableau 1). Les contacts atomiques directs
avec l’uranyle peuvent être décrits par une première sphère de coordination où la
distance uranyle-protéine est < 3,2 Â et une deuxième sphère où les distances de
contact sont > 3,2 Â (mais restent dans un intervalle correspondant à une liaison
hydrogène avec un uranyle ou un pont salin). Dans les différentes structures, l’ion
est majoritairement impliqué dans un contact cristallin, ce qui représente des
surfaces minoritaires par rapport à la surface totale de la protéine. Il semblerait
qu’au cours de l’évolution il y ait eu une sélection naturelle contre l’établissement
de sites spécifiques pour ce métal. Dans les sites analysés, on trouve fréquemment
des fragments peptidiques moins structurés comme les parties C-terminales des
protéines ou des boucles mobiles, démontrant que des structures plus contraintes
autorisent moins la fixation du cation. L’importance d’une liaison directe à un
oxygène dans la première sphère de coordination est remarquable. Les acides
aminés en interaction directe avec le cation sont, par ordre de fréquence, les
acides glutamiques et aspartiques, puis les tyrosines et les histidines. Des arginines et des lysines peuvent intervenir dans la seconde sphère de coordination.
Dans le cas particulier d’anticorps monoclonaux développés contre un complexe
dicarboxy-phénanthroline-uranyle (Reisser-Rubrecht et al., 2008), la tyrosine est
le résidu principal en interaction avec l’ion uranyle. Mais ceci pourrait être la
conséquence de la contre sélection mise en place pour sélectionner les anticorps.
3. Les cibles moléculaires de toxicité
3.1. Le blocage des sites fonctionnels dans les structures protéiques
।
Les perturbations induites par le remplacement
^tau^phys.ologtques
l par des métaux lourds toxiques sont potentiellement auss^
pourrait clas| tions biologiques résultant des interactions me aux
conformation de la
s sifier les sites métalliques selon l’influence
nartie intégrante de la
§ protéine. Un cas extrême correspond au meta code la protéine (comme
| structure protéique, son absence conduisantau ep
conformation (par exemple
s les protéines à doigts de zinc) ou a un change
contraindre la conforma| transferrine et fer ferrique). À l’opposé, la proteine p
fonction précise comme
। tion géométrique du site métallique pour répon re a
oncjeau et Getzoff, 2004).
I la catalyse ou l’interaction avec un autre co acteur
manière métal-dépendant
2 Dans certains cas, ces métalloprotéines interagissen
nrotéine peut dépendre
• avec un ou plusieurs partenaires. L’interactron protéme-prote.ne p
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2. Analyse de l’interaction métal-protéine : exemple
de l’uranium
Il existe très peu d’études relatives aux complexes uranyle-protéines (Van Horn
et Huang, 2005 ; Pible et al., 2006). Au niveau structural, l’uranyle est utilisé
dans la résolution de structures protéiques par rayonnement X pour le phasage.
Malheureusement ces complexes n’ont pas toujours été déposés dans la Protein
Data Bank (PDB). À ce jour, seules douze structures sont disponibles, permettant de décrire les sites de liaison (tableau 1). Les contacts atomiques directs
avec l’uranyle peuvent être décrits par une première sphère de coordination où la
distance uranyle-protéine est < 3,2 Â et une deuxième sphère où les distances de
contact sont > 3,2 Â (mais restent dans un intervalle correspondant à une liaison
hydrogène avec un uranyle ou un pont salin). Dans les différentes structures, l’ion
est majoritairement impliqué dans un contact cristallin, ce qui représente des
surfaces minoritaires par rapport à la surface totale de la protéine. Il semblerait
qu’au cours de l’évolution il y ait eu une sélection naturelle contre l’établissement
de sites spécifiques pour ce métal. Dans les sites analysés, on trouve fréquemment
des fragments peptidiques moins structurés comme les parties C-terminales des
protéines ou des boucles mobiles, démontrant que des structures plus contraintes
autorisent moins la fixation du cation. L’importance d’une liaison directe à un
oxygène dans la première sphère de coordination est remarquable. Les acides
aminés en interaction directe avec le cation sont, par ordre de fréquence, les
acides glutamiques et aspartiques, puis les tyrosines et les histidines. Des arginines et des lysines peuvent intervenir dans la seconde sphère de coordination.
Dans le cas particulier d’anticorps monoclonaux développés contre un complexe
dicarboxy-phénanthroline-uranyle (Reisser-Rubrecht et al., 2008), la tyrosine est
le résidu principal en interaction avec l’ion uranyle. Mais ceci pourrait être la
conséquence de la contre sélection mise en place pour sélectionner les anticorps.
3. Les cibles moléculaires de toxicité
3.1. Le blocage des sites fonctionnels dans les structures protéiques
।
Les perturbations induites par le remplacement
^tau^phys.ologtques
l par des métaux lourds toxiques sont potentiellement auss^
pourrait clas| tions biologiques résultant des interactions me aux
conformation de la
s sifier les sites métalliques selon l’influence
nartie intégrante de la
§ protéine. Un cas extrême correspond au meta code la protéine (comme
| structure protéique, son absence conduisantau ep
conformation (par exemple
s les protéines à doigts de zinc) ou a un change
contraindre la conforma| transferrine et fer ferrique). À l’opposé, la proteine p
fonction précise comme
। tion géométrique du site métallique pour répon re a
oncjeau et Getzoff, 2004).
I la catalyse ou l’interaction avec un autre co acteur
manière métal-dépendant
2 Dans certains cas, ces métalloprotéines interagissen
nrotéine peut dépendre
• avec un ou plusieurs partenaires. L’interactron protéme-prote.ne p