Interactions entre homéostasie redox et toxicité des métaux
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a u to r is é e e s t u n
d é lit
3.
Compétition métal toxique - métal essentiel
au niveau moléculaire
3.1. Compétition au site actif des métalloprotéines
Les exemples de substitution de métaux au site actif de métalloprotéines par
échange de ligands in vitro sont innombrables, que ce soit avec des protéines
purifiées ou des systèmes de surproduction de protéines recombinantes. Cela est
vrai pour des sites actifs mononucléaires, mais aussi avec des sites plus complexes
comme ceux des métallothionéines, des protéines fer-soufre ou dans les chlorophylles et les hémoprotéines (Chan et al., 2002; Ranquet et al., 2007). Ces
observations servent très souvent de support à l’interprétation des phénomènes
de toxicité; cependant, les pertes significatives d’activité ne peuvent se produire
que dans les cas où métal toxique et métal essentiel sont en quantités au moins
approximativement égales et échappent aux mécanismes de régulation. De plus,
les preuves de substitution massive in vivo sont relativement rares.
Ainsi, les mécanismes de toxicité doivent le plus souvent aller au-delà de
ces simples substitutions pour trouver des effets amplificateurs provoquant un
impact important. Cela est possible lorsque le métal toxique s’accumule au cours
du temps ou quand sa présence, même en faible quantité, déclenche des voies de
signalisation, quelquefois via la production d’ERO, qui rendent l’effet biologique
significatif.
3.2. Interférence toxique/homéostasie des métaux essentiels
Pour atteindre les sites normalement occupés par les métaux essentiels,
mais aussi dans le cadre d’autres mécanismes de toxicité, les métaux toxiques
empruntent des voies diverses. Les transporteurs n’ont pas une sélectivité absolue
vis-à-vis de leurs substrats naturels (cf. partie 1, chapitre 4). Le symport DMT1
transporte le fer(II) à la membrane plasmique de certaines cellules comme les
entérocytes, mais il permet aussi à une série d’autres cations métalliques de
traverser les membrane» (Bressler et al., 2004). Il suffit d’une seule mutation,
apparue spontanément dans des modèles animaux, pour changer la spécificité de
DMT1 du fer vers le calcium. Les canaux ioniques peuvent aussi laisser d’autres
métaux que leurs substrats naturels traverser les membranes (Ballatori, 2002). Les
mécanismes de toxicité du plomb et du cadmium font une large place à la perturbation de l’homéostasie calcique. Le mercure, le plomb ou le cadmium provoquent
des anémies, montrant ainsi un effet majeur sur l’utilisation du fer par les mammifères.
Le manque de sélectivité de nombreux participants aux homéostasies des
métaux essentiels, tels que ceux indiqués ci-dessus, favorise donc la toxicité de
” cations métalliques exogènes ou en excès.
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Compétition métal toxique - métal essentiel
au niveau moléculaire
3.1. Compétition au site actif des métalloprotéines
Les exemples de substitution de métaux au site actif de métalloprotéines par
échange de ligands in vitro sont innombrables, que ce soit avec des protéines
purifiées ou des systèmes de surproduction de protéines recombinantes. Cela est
vrai pour des sites actifs mononucléaires, mais aussi avec des sites plus complexes
comme ceux des métallothionéines, des protéines fer-soufre ou dans les chlorophylles et les hémoprotéines (Chan et al., 2002; Ranquet et al., 2007). Ces
observations servent très souvent de support à l’interprétation des phénomènes
de toxicité; cependant, les pertes significatives d’activité ne peuvent se produire
que dans les cas où métal toxique et métal essentiel sont en quantités au moins
approximativement égales et échappent aux mécanismes de régulation. De plus,
les preuves de substitution massive in vivo sont relativement rares.
Ainsi, les mécanismes de toxicité doivent le plus souvent aller au-delà de
ces simples substitutions pour trouver des effets amplificateurs provoquant un
impact important. Cela est possible lorsque le métal toxique s’accumule au cours
du temps ou quand sa présence, même en faible quantité, déclenche des voies de
signalisation, quelquefois via la production d’ERO, qui rendent l’effet biologique
significatif.
3.2. Interférence toxique/homéostasie des métaux essentiels
Pour atteindre les sites normalement occupés par les métaux essentiels,
mais aussi dans le cadre d’autres mécanismes de toxicité, les métaux toxiques
empruntent des voies diverses. Les transporteurs n’ont pas une sélectivité absolue
vis-à-vis de leurs substrats naturels (cf. partie 1, chapitre 4). Le symport DMT1
transporte le fer(II) à la membrane plasmique de certaines cellules comme les
entérocytes, mais il permet aussi à une série d’autres cations métalliques de
traverser les membrane» (Bressler et al., 2004). Il suffit d’une seule mutation,
apparue spontanément dans des modèles animaux, pour changer la spécificité de
DMT1 du fer vers le calcium. Les canaux ioniques peuvent aussi laisser d’autres
métaux que leurs substrats naturels traverser les membranes (Ballatori, 2002). Les
mécanismes de toxicité du plomb et du cadmium font une large place à la perturbation de l’homéostasie calcique. Le mercure, le plomb ou le cadmium provoquent
des anémies, montrant ainsi un effet majeur sur l’utilisation du fer par les mammifères.
Le manque de sélectivité de nombreux participants aux homéostasies des
métaux essentiels, tels que ceux indiqués ci-dessus, favorise donc la toxicité de
” cations métalliques exogènes ou en excès.
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