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Toxicologie nucléaire environnementale et humaine
3.3. Fixation sur des sites modulateurs de l’activité d’enzymes
et de protéines régulatrices
Si des erreurs d’incorporation de métaux aux sites actifs d’enzymes peuvent se
produire en cas d’intoxication, un mécanisme de toxicité peut aussi cibler des sites
modulateurs, dont les rôles sont variés vis-à-vis de l’activité de ces enzymes. Une
conséquence possible est un mauvais repliement des protéines et leur agrégation
(Martelli et Moulis, 2004) comme avec la protéine régulatrice du fer humaine
(IRP1) ou la superoxyde dismutase à Cu, Zn en présence de cadmium. La perte
d’activité associée à ces protéines peut contribuer à renforcer un stress de nature
redox.
D’autres mécanismes peuvent rendre compte des effets entre métal toxique et
sites régulateurs (Martelli et al., 2006), pour les protéines à doigts de zinc par
exemple. Ces structures, souvent impliquées dans les interactions avec d’autres
protéines ou avec l’ADN, sont sensibles aux métaux toxiques. Les facteurs de
transcription MTF-1 et Spl sont inactivés par le cadmium, principalement via
des cascades de transduction du signal. En revanche, Nrf2 est activé dans des
circonstances similaires, conduisant à l’expression de protéines antioxydantes et
de détoxication. Le cas du Facteur la Inductible par l’Hypoxie {hypoxia inducible
factor, HIF-1) cumule des relations multiples avec les métaux : il est inactivé en
normoxie par hydroxylation de résidus proline dépendant du fer et de l’oxygène,
et inhibé par le cobalt. Il est activé en hypoxie par translocation nucléaire, et son
inhibition par le cadmium s’accompagne d’une dégradation via le protéasome.
4.
Interactions entre homéostasies des métaux
et redox
4.1. Distinction entre effet aigu et effet chronique
Le comportement cellulaire dépend des circonstances de l’exposition aux
métaux. Un afflux massif de métaux (effet aigu) va induire l’activation de différents mécanismes de toxicité. Ils inclueront des dommages directs aux composants cellulaires, principaux responsables de la nécrose, et la potentialité de j
compétition entre métal essentiel et métal toxique avec des conséquences immé- !
diates sur l’équilibre redox.
4)
Au contraire, une faible exposition, régulière sur le long terme (effet chro- s
nique), n induit pas immédiatement des effets sur les structures cellulaires de ;
base, mais elle affectera diverses fonctions, notamment de signalisation. De plus, s
si le métal considéré s’accumule régulièrement dans l’organisme, il devient à 8
tei me localement abondant et provoque des dommages similaires à ceux d’une |
exposition aiguë. La chronicité d’exposition d’un toxique constitue la base physio- "
pathologique des maladies dégénératives associées aux métaux. C’est le cas ।
des hémochiomatoses et de la maladie de Wilson concernant le fer et le cuivre, j
respectivement, mais aussi de certaines maladies neuro-dégénératives (maladie de ®
Toxicologie nucléaire environnementale et humaine
3.3. Fixation sur des sites modulateurs de l’activité d’enzymes
et de protéines régulatrices
Si des erreurs d’incorporation de métaux aux sites actifs d’enzymes peuvent se
produire en cas d’intoxication, un mécanisme de toxicité peut aussi cibler des sites
modulateurs, dont les rôles sont variés vis-à-vis de l’activité de ces enzymes. Une
conséquence possible est un mauvais repliement des protéines et leur agrégation
(Martelli et Moulis, 2004) comme avec la protéine régulatrice du fer humaine
(IRP1) ou la superoxyde dismutase à Cu, Zn en présence de cadmium. La perte
d’activité associée à ces protéines peut contribuer à renforcer un stress de nature
redox.
D’autres mécanismes peuvent rendre compte des effets entre métal toxique et
sites régulateurs (Martelli et al., 2006), pour les protéines à doigts de zinc par
exemple. Ces structures, souvent impliquées dans les interactions avec d’autres
protéines ou avec l’ADN, sont sensibles aux métaux toxiques. Les facteurs de
transcription MTF-1 et Spl sont inactivés par le cadmium, principalement via
des cascades de transduction du signal. En revanche, Nrf2 est activé dans des
circonstances similaires, conduisant à l’expression de protéines antioxydantes et
de détoxication. Le cas du Facteur la Inductible par l’Hypoxie {hypoxia inducible
factor, HIF-1) cumule des relations multiples avec les métaux : il est inactivé en
normoxie par hydroxylation de résidus proline dépendant du fer et de l’oxygène,
et inhibé par le cobalt. Il est activé en hypoxie par translocation nucléaire, et son
inhibition par le cadmium s’accompagne d’une dégradation via le protéasome.
4.
Interactions entre homéostasies des métaux
et redox
4.1. Distinction entre effet aigu et effet chronique
Le comportement cellulaire dépend des circonstances de l’exposition aux
métaux. Un afflux massif de métaux (effet aigu) va induire l’activation de différents mécanismes de toxicité. Ils inclueront des dommages directs aux composants cellulaires, principaux responsables de la nécrose, et la potentialité de j
compétition entre métal essentiel et métal toxique avec des conséquences immé- !
diates sur l’équilibre redox.
4)
Au contraire, une faible exposition, régulière sur le long terme (effet chro- s
nique), n induit pas immédiatement des effets sur les structures cellulaires de ;
base, mais elle affectera diverses fonctions, notamment de signalisation. De plus, s
si le métal considéré s’accumule régulièrement dans l’organisme, il devient à 8
tei me localement abondant et provoque des dommages similaires à ceux d’une |
exposition aiguë. La chronicité d’exposition d’un toxique constitue la base physio- "
pathologique des maladies dégénératives associées aux métaux. C’est le cas ।
des hémochiomatoses et de la maladie de Wilson concernant le fer et le cuivre, j
respectivement, mais aussi de certaines maladies neuro-dégénératives (maladie de ®