Pharmacotoxicologie
Activité EROD
30
- 0
25
...
Q.
C) 20
E
- c
E 15
:::::
0
E
Q. 10
c
0
0::
w 5
0
•
.
1
. +
Témoin
24h
--%A00,5
24h
.
+
AO 1
24h
.
r+
Témoin
48h
Traitement
.
- -
-
A00,5
48h
.
r-- r-AO 1
48h
1
1
.
Figure 3 - Activité EROD (éthoxyrésorufine dééthylase) de foie de j eunes loups (20-50 g) après une injection intrapéritonéale d 'AD
(0, 5 ou 1 mg) dosée 24 heures ou 48 heures après l'injection.
lisses, en milieu calcique faible (0, 12 mM contre
1,2 mM pour le contrôle) ou en milieu sodique
faible (1/2 du contrôle à 144,5 mM) il n'y a plus
de réponses mécaniques ou électroph ysiologiques avec l'acide okadaïque.
De plus, un antagoniste du ca lci um comme le
vérapamil (2. 1 o- 6 M) ou la nifédipine (1 o· 6 M) supprime aussi les réponses induites par l' AO. L' AO
à > 1 o- 5 M cause la même action électrophysiologique sur le nœud sinusal de l'oreillette de lapin.
Il augmente fortement les influx de Ca 2 + transmembranaire (Ca 2 + lent) sur cardiomyocytes isolés et cela par l'intermédiaire de son effet inhibiteur spécifique des phosphatases cellulaires PP1
et PP2A impliquées, entre autres, dans ces mécanismes de régulation. Cela explique l'effet inotropique positif sur le muscle cardiaque.
L'AO est aussi sans action sur la contraction du
muscle cardiaque pelé. Il a été suggéré d' utiliser
I'AO comme un activateur des canaux calcium
dans les muscles cardiaques (son action est analogue à celle du Bay K 8644).
Effet comparatif de l'acide okadaïque sur des
cellules myocardiques saines et des cellules
myocardiques soumises à une ischémie
expérimentale
Les études ont été effectuées à l' aide d' une cuve à
deux compartiments permettant de comparer les
effets de l'acide okadaïque (1.1 o- 6 M et 1.1 o- 5 M)
sur des cellules myocardiques saines (perfusées
par du Ringer standard) et des cellules myocardiques ischémiées (perfusées par une solution de
Ringer modifiée).
Le Ringer standard a la composition suivante (en
mM) : Na+:135 ; K+:4 ; Ca 2 •:1,8; Mg 2 •:1 ; H2P041,8; HC03-: 25 ; Cl- : 117,8 ; glucose : 5,5; le pH
est de 7,35 ± 0,05 ; la température est de 36,5 ±
0,5 oc ; la p02 est de 510 ± 20 mm Hg et la pC02
de 34 mm Hg. Les changements apportés à cette
solution pour obtenir du Ringer modifié sont les
suivants : K+ est augmenté de 4 à 12 mM ; la
concentration de HC03- diminue de 25 à 9 mM,
ce qui baisse le pH de 7,35 ± 0,05 à 7,00 ± 0,05.
La p02 passe de 51 0 ± 20 mm Hg à 80 ± 1 0 mm
Hg par bullage de N2-C02.
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Figure 3 - Activité EROD (éthoxyrésorufine dééthylase) de foie de j eunes loups (20-50 g) après une injection intrapéritonéale d 'AD
(0, 5 ou 1 mg) dosée 24 heures ou 48 heures après l'injection.
lisses, en milieu calcique faible (0, 12 mM contre
1,2 mM pour le contrôle) ou en milieu sodique
faible (1/2 du contrôle à 144,5 mM) il n'y a plus
de réponses mécaniques ou électroph ysiologiques avec l'acide okadaïque.
De plus, un antagoniste du ca lci um comme le
vérapamil (2. 1 o- 6 M) ou la nifédipine (1 o· 6 M) supprime aussi les réponses induites par l' AO. L' AO
à > 1 o- 5 M cause la même action électrophysiologique sur le nœud sinusal de l'oreillette de lapin.
Il augmente fortement les influx de Ca 2 + transmembranaire (Ca 2 + lent) sur cardiomyocytes isolés et cela par l'intermédiaire de son effet inhibiteur spécifique des phosphatases cellulaires PP1
et PP2A impliquées, entre autres, dans ces mécanismes de régulation. Cela explique l'effet inotropique positif sur le muscle cardiaque.
L'AO est aussi sans action sur la contraction du
muscle cardiaque pelé. Il a été suggéré d' utiliser
I'AO comme un activateur des canaux calcium
dans les muscles cardiaques (son action est analogue à celle du Bay K 8644).
Effet comparatif de l'acide okadaïque sur des
cellules myocardiques saines et des cellules
myocardiques soumises à une ischémie
expérimentale
Les études ont été effectuées à l' aide d' une cuve à
deux compartiments permettant de comparer les
effets de l'acide okadaïque (1.1 o- 6 M et 1.1 o- 5 M)
sur des cellules myocardiques saines (perfusées
par du Ringer standard) et des cellules myocardiques ischémiées (perfusées par une solution de
Ringer modifiée).
Le Ringer standard a la composition suivante (en
mM) : Na+:135 ; K+:4 ; Ca 2 •:1,8; Mg 2 •:1 ; H2P041,8; HC03-: 25 ; Cl- : 117,8 ; glucose : 5,5; le pH
est de 7,35 ± 0,05 ; la température est de 36,5 ±
0,5 oc ; la p02 est de 510 ± 20 mm Hg et la pC02
de 34 mm Hg. Les changements apportés à cette
solution pour obtenir du Ringer modifié sont les
suivants : K+ est augmenté de 4 à 12 mM ; la
concentration de HC03- diminue de 25 à 9 mM,
ce qui baisse le pH de 7,35 ± 0,05 à 7,00 ± 0,05.
La p02 passe de 51 0 ± 20 mm Hg à 80 ± 1 0 mm
Hg par bullage de N2-C02.
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