chapitre 18 La régulation de l’expression génique 435
partie l’observation selon laquelle certaines familles sont
prédisposées à cette maladie. Les probabilités qu’un individu
qui hérite d’un oncogène ou de l’allèle mutant d’un gène
suppresseur de tumeurs accumule les mutations nécessaires à
l’apparition d’un cancer sont plus grandes que chez celui qui
ne présente pas de telles mutations ; le premier a, en quelque
sorte, déjà franchi une ou plusieurs étapes du processus.
Les généticiens font actuellement beaucoup d’efforts pour
déterminer les allèles héréditaires du cancer ; une détection
précoce de ces gènes permettrait de reconnaître plus tôt les
personnes prédisposées à certains cancers. Environ 15 % des
cancers colorectaux, par exemple, font intervenir des mutations héréditaires. Un grand nombre de ces mutations touchent les gènes de réparation de l’ADN. Beaucoup d’autres
affectent un gène suppresseur de tumeurs appelé polypose
adénomateuse colique, ou PAC (voir la figure 18.25). Ce gène
exerce des fonctions multiples dans la cellule, notamment la
régulation de la migration et de l’adhérence cellulaires. Même
chez les sujets sans antécédents familiaux, le gène PAC subit
une mutation dans 60 % des cancers colorectaux. Chez ces
personnes, de nouvelles mutations doivent se produire dans
les deux allèles du gène PAC avant que sa fonction soit perdue. Étant donné le faible pourcentage (15 %) des cancers
colorectaux associés à des mutations héréditaires connues, les
chercheurs poursuivent leurs efforts pour repérer des « marqueurs » permettant de prédire le risque d’apparition de ce
type de cancer.
Chez les femmes atteintes d’un cancer du sein, on note
une forte prédisposition héréditaire chez 5 à 10 % d’entre
elles. C’est le premier type de cancer le plus souvent diagnostiqué chez les femmes au Canada. En 2005, on estime
qu’il a touché environ 21 600 femmes (et 150 hommes), et
qu’environ 5 300 en mourront. En 1990, après 16 années
de recherche, la généticienne Mary-Claire King a démontré de
façon convaincante que des mutations touchant un gène
(BRCA1) étaient associées à une susceptibilité au cancer du
sein, une découverte qui allait à l’encontre de l’opinion
médicale à l’époque. (BRCA signifie BReast CAncer ou « cancer
du sein ».) Dans environ la moitié des cancers héréditaires du
sein, on observe des mutations de ce gène ou du gène BRCA2
apparenté ; de plus, des tests faisant appel au séquençage de
l’ADN permettent de détecter ces mutations (figure 18.26).
La probabilité d’apparition du cancer du sein avant l’âge de
50 ans est de 60 % chez la femme qui a hérité d’un allèle
mutant de BRCA1 ; en comparaison, cette probabilité n’est
que de 2 % chez une femme homozygote pour l’allèle normal. Ces deux gènes (BRCA1 et BRCA2) sont considérés
comme des suppresseurs de tumeurs, car leurs allèles de type
sauvage protègent contre le cancer du sein et leurs allèles
mutants sont récessifs. Les protéines BRCA1 et BRCA2 participent toutes les deux à la voie de réparation des dommages
causés à l’ADN de la cellule. On en connaît plus sur BRCA2
qui, en association avec une autre protéine, contribue à
réparer des dommages touchant les deux brins de l’ADN ;
cette action est cruciale au maintien d’un ADN intact dans le
noyau de la cellule.
Étant donné que des dommages causés à l’ADN contribuent à l’apparition du cancer, il est logique de penser qu’il
est possible de réduire le risque de souffrir d’un cancer en
minimisant l’exposition à des agents susceptibles d’endommager l’ADN, comme les rayonnements ultraviolets du soleil
et les substances chimiques présentes dans la fumée de cigarette. On a mis au point de nouvelles méthodes de diagnostic
précoce et de traitement pour lutter contre certaines formes
particulières de cancer. Elles sont fondées sur de nouvelles
techniques d’analyse qui pourraient déboucher sur des traitements qui contrecarreraient l’expression génique dans les
tumeurs. En définitive, ces approches peuvent diminuer le
taux de mortalité due au cancer.
L’étude des gènes associés au cancer dont la prédisposition
est héréditaire ou non nous aide à comprendre un peu plus
comment la perturbation de la régulation génique normale
peut causer cette maladie. En plus des mutations et d’autres
modifications génétiques décrites dans cette section, de nombreux Virus oncogènes sont capables de provoquer l’apparition
d’un cancer chez divers Animaux et chez les êtres humains.
En fait, l’une des premières percées dans le domaine du cancer
a été réalisée en 1911, lorsque Peyton Rous, un pathologiste
Paroi du côlon
Côlon
Cellules épithéliales
normales du côlon
Petite excroissance
bénigne (polype)
Excroissance bénigne
plus volumineuse (adénome)
Tumeur maligne
(carcinome)
Perte du gène
suppresseur de
tumeurs PAC
(ou d’un autre)
1
Activation
de l’oncogène Ras
2
Perte du gène
suppresseur de
tumeurs DOCC
3
Perte du gène
suppresseur de
tumeurs p53
4
Autres
mutations
5
. Figure 18.25 Le modèle de l’apparition progressive du cancer colorectal. Ce cancer, qui touche
le côlon, le rectum ou ces deux parties du gros intestin, est l’un des mieux compris. L’apparition d’une
tumeur s’accompagne d’une série de modifications génétiques, dont des mutations touchant plusieurs
gènes suppresseurs de tumeurs (tels que p53) ainsi que le proto-oncogène Ras. Les mutations qui touchent
des gènes suppresseurs de tumeurs entraînent souvent la perte (délétion) de ces gènes. Le sigle PAC,
qui figure à l’étape 1, signifie « polypose adénomateuse colique » ; le sigle DOCC, qui figure à l’étape 3,
signifie « délétion à l’origine du cancer colorectal ». D’autres séquences de mutations peuvent également
mener au cancer colorectal.
partie l’observation selon laquelle certaines familles sont
prédisposées à cette maladie. Les probabilités qu’un individu
qui hérite d’un oncogène ou de l’allèle mutant d’un gène
suppresseur de tumeurs accumule les mutations nécessaires à
l’apparition d’un cancer sont plus grandes que chez celui qui
ne présente pas de telles mutations ; le premier a, en quelque
sorte, déjà franchi une ou plusieurs étapes du processus.
Les généticiens font actuellement beaucoup d’efforts pour
déterminer les allèles héréditaires du cancer ; une détection
précoce de ces gènes permettrait de reconnaître plus tôt les
personnes prédisposées à certains cancers. Environ 15 % des
cancers colorectaux, par exemple, font intervenir des mutations héréditaires. Un grand nombre de ces mutations touchent les gènes de réparation de l’ADN. Beaucoup d’autres
affectent un gène suppresseur de tumeurs appelé polypose
adénomateuse colique, ou PAC (voir la figure 18.25). Ce gène
exerce des fonctions multiples dans la cellule, notamment la
régulation de la migration et de l’adhérence cellulaires. Même
chez les sujets sans antécédents familiaux, le gène PAC subit
une mutation dans 60 % des cancers colorectaux. Chez ces
personnes, de nouvelles mutations doivent se produire dans
les deux allèles du gène PAC avant que sa fonction soit perdue. Étant donné le faible pourcentage (15 %) des cancers
colorectaux associés à des mutations héréditaires connues, les
chercheurs poursuivent leurs efforts pour repérer des « marqueurs » permettant de prédire le risque d’apparition de ce
type de cancer.
Chez les femmes atteintes d’un cancer du sein, on note
une forte prédisposition héréditaire chez 5 à 10 % d’entre
elles. C’est le premier type de cancer le plus souvent diagnostiqué chez les femmes au Canada. En 2005, on estime
qu’il a touché environ 21 600 femmes (et 150 hommes), et
qu’environ 5 300 en mourront. En 1990, après 16 années
de recherche, la généticienne Mary-Claire King a démontré de
façon convaincante que des mutations touchant un gène
(BRCA1) étaient associées à une susceptibilité au cancer du
sein, une découverte qui allait à l’encontre de l’opinion
médicale à l’époque. (BRCA signifie BReast CAncer ou « cancer
du sein ».) Dans environ la moitié des cancers héréditaires du
sein, on observe des mutations de ce gène ou du gène BRCA2
apparenté ; de plus, des tests faisant appel au séquençage de
l’ADN permettent de détecter ces mutations (figure 18.26).
La probabilité d’apparition du cancer du sein avant l’âge de
50 ans est de 60 % chez la femme qui a hérité d’un allèle
mutant de BRCA1 ; en comparaison, cette probabilité n’est
que de 2 % chez une femme homozygote pour l’allèle normal. Ces deux gènes (BRCA1 et BRCA2) sont considérés
comme des suppresseurs de tumeurs, car leurs allèles de type
sauvage protègent contre le cancer du sein et leurs allèles
mutants sont récessifs. Les protéines BRCA1 et BRCA2 participent toutes les deux à la voie de réparation des dommages
causés à l’ADN de la cellule. On en connaît plus sur BRCA2
qui, en association avec une autre protéine, contribue à
réparer des dommages touchant les deux brins de l’ADN ;
cette action est cruciale au maintien d’un ADN intact dans le
noyau de la cellule.
Étant donné que des dommages causés à l’ADN contribuent à l’apparition du cancer, il est logique de penser qu’il
est possible de réduire le risque de souffrir d’un cancer en
minimisant l’exposition à des agents susceptibles d’endommager l’ADN, comme les rayonnements ultraviolets du soleil
et les substances chimiques présentes dans la fumée de cigarette. On a mis au point de nouvelles méthodes de diagnostic
précoce et de traitement pour lutter contre certaines formes
particulières de cancer. Elles sont fondées sur de nouvelles
techniques d’analyse qui pourraient déboucher sur des traitements qui contrecarreraient l’expression génique dans les
tumeurs. En définitive, ces approches peuvent diminuer le
taux de mortalité due au cancer.
L’étude des gènes associés au cancer dont la prédisposition
est héréditaire ou non nous aide à comprendre un peu plus
comment la perturbation de la régulation génique normale
peut causer cette maladie. En plus des mutations et d’autres
modifications génétiques décrites dans cette section, de nombreux Virus oncogènes sont capables de provoquer l’apparition
d’un cancer chez divers Animaux et chez les êtres humains.
En fait, l’une des premières percées dans le domaine du cancer
a été réalisée en 1911, lorsque Peyton Rous, un pathologiste
Paroi du côlon
Côlon
Cellules épithéliales
normales du côlon
Petite excroissance
bénigne (polype)
Excroissance bénigne
plus volumineuse (adénome)
Tumeur maligne
(carcinome)
Perte du gène
suppresseur de
tumeurs PAC
(ou d’un autre)
1
Activation
de l’oncogène Ras
2
Perte du gène
suppresseur de
tumeurs DOCC
3
Perte du gène
suppresseur de
tumeurs p53
4
Autres
mutations
5
. Figure 18.25 Le modèle de l’apparition progressive du cancer colorectal. Ce cancer, qui touche
le côlon, le rectum ou ces deux parties du gros intestin, est l’un des mieux compris. L’apparition d’une
tumeur s’accompagne d’une série de modifications génétiques, dont des mutations touchant plusieurs
gènes suppresseurs de tumeurs (tels que p53) ainsi que le proto-oncogène Ras. Les mutations qui touchent
des gènes suppresseurs de tumeurs entraînent souvent la perte (délétion) de ces gènes. Le sigle PAC,
qui figure à l’étape 1, signifie « polypose adénomateuse colique » ; le sigle DOCC, qui figure à l’étape 3,
signifie « délétion à l’origine du cancer colorectal ». D’autres séquences de mutations peuvent également
mener au cancer colorectal.