434 trOiSiÈMe partie La génétique
cellulaire jusqu’à ce que l’ADN endommagé soit réparé.
Autrement, les dommages pourraient contribuer à la formation de tumeurs en provoquant des mutations ou des
anomalies chromosomiques. Par conséquent, les gènes des
composantes de cette voie sont des gènes suppresseurs de
tumeurs. Le gène qui porte le nom de p53 (la masse moléculaire de la protéine qu’il produit étant de 53 000 u) est un
gène suppresseur de tumeurs. La protéine codée par ce gène
est un facteur de transcription spécifique stimulant la synthèse
des protéines d’inhibition du cycle cellulaire. C’est pour cette
raison qu’une mutation qui rend le gène p53 non fonctionnel,
autant qu’une mutation qui favorise la synthèse d’une protéine Ras hyperactive, peut mener à une croissance cellulaire
excessive et à la formation d’une tumeur (figure 18.24c).
Le gène p53 est souvent qualifié d’« ange gardien du
génome ». Une fois le gène activé, par exemple par les dommages infligés à l’ADN d’une cellule, la protéine p53 devient
un activateur de plusieurs autres gènes. Elle agit donc toujours en se liant à l’ADN. Elle active souvent un autre gène,
appelé p21, dont le produit interrompt le cycle cellulaire en
se liant aux kinases dépendantes des cyclines. Cela laisse à
la cellule le temps de réparer son ADN. Les chercheurs ont
récemment démontré que la protéine p53 active égale ment
l’expression d’un groupe de miARN qui à leur tour inhibent le
cycle cellulaire. De plus, la protéine p53 peut également
activer des gènes qui contribuent directement à la réparation de l’ADN. Enfin, lorsque les dommages subis par ce
der nier sont irréparables, p53 active les gènes de « suicide »,
dont les produits protéiques provoquent la mort programmée
de la cellule (apoptose ; voir la figure 11.21, p. 252). Ainsi,
lorsque l’ADN d’une cellule est endommagé, p53 agit de
plusieurs façons pour empêcher celle-ci de transmettre les
mutations. Si les mutations s’accumulent et si la cellule survit à de nom breuses divisions (ce qui est plus que probable
quand le gène suppresseur de tumeurs p53 est défectueux
ou absent), un cancer peut apparaître.
Les nombreuses fonctions de p53 laissent entrevoir une
image complexe de la régulation dans les cellules normales,
que nous ne comprenons pas encore parfaitement. Pour
l’heure, le diagramme de la figure 18.24 montre de façon précise comment les mutations peuvent contribuer à l’apparition du cancer, mais nous ne savons pas encore exactement
comment une cellule en particulier se transforme en cellule
cancéreuse. Au fur et à mesure qu’on découvre des aspects de
la régulation génique inconnus auparavant, il est instructif
d’étudier leur rôle dans l’apparition du cancer. Des études
ont montré, par exemple, que la méthylation de l’ADN et les
plans de modification des histones diffèrent dans les cellules
normales et les cellules cancéreuses et que les miARN participent probablement à l’apparition du cancer. Nous en avons
appris beaucoup sur le cancer en étudiant les voies de transduction des stimulus cellulaires, mais il reste encore beaucoup à apprendre.
Le modèle d’apparition du cancer
suivant des étapes multiples
L’apparition d’un cancer nécessite l’intervention de plusieurs
facteurs de différente nature. Sur le plan strictement génétique, il faut généralement qu’un certain nombre de mutations somatiques se produisent pour que s’enclenchent tous
les changements caractéristiques d’une véritable cellule cancéreuse. Cela pourrait expliquer en partie la raison pour
laquelle l’incidence du cancer s’accroît beaucoup avec l’âge.
Si cette maladie est le résultat d’une accumulation de mutations et si ces dernières apparaissent au cours de l’existence,
alors plus nous vivons longtemps, plus nous courons le risque
qu’un cancer se manifeste.
Le modèle d’apparition de cette maladie évoluant par
étapes successives est corroboré par des études portant sur le
cancer colorectal, l’un des cancers humains les mieux compris. Chaque année, on diagnostique environ 17 000 nouveaux cas de cancers de ce type au Canada, et on enregistre
environ 6 500 décès dans le même intervalle ; en France, on
dénombre annuellement 35 000 nouveaux cas et 16 000 personnes en meurent. Selon l’Institut national du cancer du
Canada, c’est la deuxième cause la plus fréquente de décès
attribuables à cette maladie chez la femme (après le cancer
du sein) et la troisième chez l’homme (après le cancer du
poumon et de la prostate). À l’instar de la plupart des cancers,
le cancer colorectal apparaît graduellement (figure 18.25). Le
premier signe est souvent un polype, soit une petite excroissance bénigne de l’épithélium du côlon. Les cellules du polype
ont une apparence normale, mais elles se divisent à une fréquence inhabituelle. La tumeur grossit et peut finir par devenir maligne et envahir d’autres tissus. L’apparition d’une
tumeur maligne s’accompagne d’une accumulation progressive de mutations transformant les proto-oncogènes en oncogènes et rendant les gènes suppresseurs de tumeurs non
fonctionnels. Un oncogène Ras et un gène suppresseur de
tumeurs muté p53 entrent souvent en jeu.
L’ADN doit subir une demi-douzaine de changements
environ avant que la cellule devienne entièrement cancéreuse. Ces changements comprennent habituellement l’apparition d’au moins un oncogène actif ainsi que la mutation ou
la perte de plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs. En outre,
pour que les cellules tumorales deviennent malignes et envahissent les tissus environnants, des gènes appartenant à
d’autres classes doivent aussi intervenir. Enfin, comme les
allèles mutants des suppresseurs de tumeurs sont habituellement récessifs, les mutations doivent dans la plupart des cas
rendre non fonctionnels les deux allèles présents dans le
génome afin de bloquer la suppression des tumeurs. (En
revanche, la plupart des oncogènes se comportent comme
des allèles dominants.) L’ordre dans lequel ces changements
doivent survenir fait toujours l’objet de recherches, ainsi que
l’importance relative des différentes mutations.
Récemment, des progrès techniques dans le séquençage de
l’ADN et de l’ARNm ont permis aux chercheurs en médecine
de comparer les gènes exprimés par différents types de
tumeurs et par le même type chez des individus différents.
Ces comparaisons ont mené à des traitements du cancer personnalisés basés sur les caractéristiques moléculaires de la
tumeur d’un individu (voir la figure 12.21, p. 276).
La prédisposition héréditaire au cancer
et les autres facteurs favorisants
Le fait que plusieurs modifications génétiques doivent se produire avant qu’un cancer apparaisse permet d’expliquer en
cellulaire jusqu’à ce que l’ADN endommagé soit réparé.
Autrement, les dommages pourraient contribuer à la formation de tumeurs en provoquant des mutations ou des
anomalies chromosomiques. Par conséquent, les gènes des
composantes de cette voie sont des gènes suppresseurs de
tumeurs. Le gène qui porte le nom de p53 (la masse moléculaire de la protéine qu’il produit étant de 53 000 u) est un
gène suppresseur de tumeurs. La protéine codée par ce gène
est un facteur de transcription spécifique stimulant la synthèse
des protéines d’inhibition du cycle cellulaire. C’est pour cette
raison qu’une mutation qui rend le gène p53 non fonctionnel,
autant qu’une mutation qui favorise la synthèse d’une protéine Ras hyperactive, peut mener à une croissance cellulaire
excessive et à la formation d’une tumeur (figure 18.24c).
Le gène p53 est souvent qualifié d’« ange gardien du
génome ». Une fois le gène activé, par exemple par les dommages infligés à l’ADN d’une cellule, la protéine p53 devient
un activateur de plusieurs autres gènes. Elle agit donc toujours en se liant à l’ADN. Elle active souvent un autre gène,
appelé p21, dont le produit interrompt le cycle cellulaire en
se liant aux kinases dépendantes des cyclines. Cela laisse à
la cellule le temps de réparer son ADN. Les chercheurs ont
récemment démontré que la protéine p53 active égale ment
l’expression d’un groupe de miARN qui à leur tour inhibent le
cycle cellulaire. De plus, la protéine p53 peut également
activer des gènes qui contribuent directement à la réparation de l’ADN. Enfin, lorsque les dommages subis par ce
der nier sont irréparables, p53 active les gènes de « suicide »,
dont les produits protéiques provoquent la mort programmée
de la cellule (apoptose ; voir la figure 11.21, p. 252). Ainsi,
lorsque l’ADN d’une cellule est endommagé, p53 agit de
plusieurs façons pour empêcher celle-ci de transmettre les
mutations. Si les mutations s’accumulent et si la cellule survit à de nom breuses divisions (ce qui est plus que probable
quand le gène suppresseur de tumeurs p53 est défectueux
ou absent), un cancer peut apparaître.
Les nombreuses fonctions de p53 laissent entrevoir une
image complexe de la régulation dans les cellules normales,
que nous ne comprenons pas encore parfaitement. Pour
l’heure, le diagramme de la figure 18.24 montre de façon précise comment les mutations peuvent contribuer à l’apparition du cancer, mais nous ne savons pas encore exactement
comment une cellule en particulier se transforme en cellule
cancéreuse. Au fur et à mesure qu’on découvre des aspects de
la régulation génique inconnus auparavant, il est instructif
d’étudier leur rôle dans l’apparition du cancer. Des études
ont montré, par exemple, que la méthylation de l’ADN et les
plans de modification des histones diffèrent dans les cellules
normales et les cellules cancéreuses et que les miARN participent probablement à l’apparition du cancer. Nous en avons
appris beaucoup sur le cancer en étudiant les voies de transduction des stimulus cellulaires, mais il reste encore beaucoup à apprendre.
Le modèle d’apparition du cancer
suivant des étapes multiples
L’apparition d’un cancer nécessite l’intervention de plusieurs
facteurs de différente nature. Sur le plan strictement génétique, il faut généralement qu’un certain nombre de mutations somatiques se produisent pour que s’enclenchent tous
les changements caractéristiques d’une véritable cellule cancéreuse. Cela pourrait expliquer en partie la raison pour
laquelle l’incidence du cancer s’accroît beaucoup avec l’âge.
Si cette maladie est le résultat d’une accumulation de mutations et si ces dernières apparaissent au cours de l’existence,
alors plus nous vivons longtemps, plus nous courons le risque
qu’un cancer se manifeste.
Le modèle d’apparition de cette maladie évoluant par
étapes successives est corroboré par des études portant sur le
cancer colorectal, l’un des cancers humains les mieux compris. Chaque année, on diagnostique environ 17 000 nouveaux cas de cancers de ce type au Canada, et on enregistre
environ 6 500 décès dans le même intervalle ; en France, on
dénombre annuellement 35 000 nouveaux cas et 16 000 personnes en meurent. Selon l’Institut national du cancer du
Canada, c’est la deuxième cause la plus fréquente de décès
attribuables à cette maladie chez la femme (après le cancer
du sein) et la troisième chez l’homme (après le cancer du
poumon et de la prostate). À l’instar de la plupart des cancers,
le cancer colorectal apparaît graduellement (figure 18.25). Le
premier signe est souvent un polype, soit une petite excroissance bénigne de l’épithélium du côlon. Les cellules du polype
ont une apparence normale, mais elles se divisent à une fréquence inhabituelle. La tumeur grossit et peut finir par devenir maligne et envahir d’autres tissus. L’apparition d’une
tumeur maligne s’accompagne d’une accumulation progressive de mutations transformant les proto-oncogènes en oncogènes et rendant les gènes suppresseurs de tumeurs non
fonctionnels. Un oncogène Ras et un gène suppresseur de
tumeurs muté p53 entrent souvent en jeu.
L’ADN doit subir une demi-douzaine de changements
environ avant que la cellule devienne entièrement cancéreuse. Ces changements comprennent habituellement l’apparition d’au moins un oncogène actif ainsi que la mutation ou
la perte de plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs. En outre,
pour que les cellules tumorales deviennent malignes et envahissent les tissus environnants, des gènes appartenant à
d’autres classes doivent aussi intervenir. Enfin, comme les
allèles mutants des suppresseurs de tumeurs sont habituellement récessifs, les mutations doivent dans la plupart des cas
rendre non fonctionnels les deux allèles présents dans le
génome afin de bloquer la suppression des tumeurs. (En
revanche, la plupart des oncogènes se comportent comme
des allèles dominants.) L’ordre dans lequel ces changements
doivent survenir fait toujours l’objet de recherches, ainsi que
l’importance relative des différentes mutations.
Récemment, des progrès techniques dans le séquençage de
l’ADN et de l’ARNm ont permis aux chercheurs en médecine
de comparer les gènes exprimés par différents types de
tumeurs et par le même type chez des individus différents.
Ces comparaisons ont mené à des traitements du cancer personnalisés basés sur les caractéristiques moléculaires de la
tumeur d’un individu (voir la figure 12.21, p. 276).
La prédisposition héréditaire au cancer
et les autres facteurs favorisants
Le fait que plusieurs modifications génétiques doivent se produire avant qu’un cancer apparaisse permet d’expliquer en