408 trOiSiÈMe partie La génétique
différentes. Pour terminer, nous verrons comment une régulation génique incohérente peut mener au cancer. Orchestrer
toutes les cellules pour que leur expression génique se déroule
correctement est essentiel à la vie.
ConCept
18.1
Les Bactéries s’adaptent souvent
aux fluctuations de leur milieu
en régulant la transcription
Les cellules bactériennes qui peuvent conserver ressources et
énergie possèdent un avantage sélectif sur les cellules qui
sont incapables de le faire. Par conséquent, la sélection naturelle a favorisé les Bactéries qui n’expriment que les gènes
dont les produits sont nécessaires à la cellule.
Prenons l’exemple d’une bactérie E. coli vivant dans un
intestin humain. Son milieu est extrêmement variable, et
son approvisionnement en nutriments dépend des caprices
alimentaires de son hôte. Si le tryptophane, un acide aminé
dont elle a besoin pour survivre, est absent du milieu, la
bactérie réagit en activant une voie métabolique qui lui
permet de synthétiser cette substance à partir d’un autre
composé. Plus tard, si son hôte absorbe un repas riche en
tryptophane, elle cesse d’en produire elle-même, évitant
ainsi de gaspiller ses ressources pour fabriquer une substance déjà toute prête dans la solution environnante. Cet
exemple illustre le mode d’adaptation du métabolisme bactérien aux variations du milieu.
La régulation métabolique s’exerce à deux niveaux, comme
l’illustre la figure 18.2 pour la synthèse du tryptophane. Premièrement, les cellules peuvent agir sur l’activité des enzymes
déjà présentes. Ce mode de régulation, immédiat, est rendu
possible par la sensibilité d’un grand nombre d’enzymes à des
stimulus chimiques qui renforcent ou réduisent l’activité catalytique (voir le chapitre 8). L’activité de la première enzyme
de la voie de synthèse du tryptophane est inhibée lorsque
le produit final de la voie est présent en grande quantité
(figure 18.2a). Par conséquent, s’il s’accumule dans la cellule,
le tryptophane met fin à sa propre synthèse en inhibant l’activité de l’enzyme. Grâce à ce type de rétro-inhibition caractéristique des voies anaboliques (de biosynthèse), la cellule peut
s’adapter aux fluctuations à court terme de l’approvisionnement d’une substance dont elle a besoin.
Deuxièmement, les cellules peuvent adapter le niveau de
production de certaines enzymes qu’elles synthétisent ; c’està-dire qu’elles peuvent réguler l’expression des gènes qui
codent pour ces enzymes. Si, dans notre exemple, le milieu
fournit des quantités suffisantes de tryptophane, la cellule
arrête de produire les enzymes qui en catalysent la synthèse
(figure 18.2b). Dans ce cas, la régulation de la production
enzymatique s’exerce au niveau de la transcription, soit de la
synthèse de l’ARN messager codant pour ces enzymes. D’une
manière plus générale, les fluctuations de l’état métabolique
de la cellule activent et inactivent de nombreux gènes du
génome bactérien. Un mécanisme fondamental de ce mode
de régulation de l’expression génique, appelé modèle de l’opéron, a été découvert en 1961 par François Jacob et Jacques
Monod, de l’Institut Pasteur de Paris. À partir de l’exemple de
la régulation de la synthèse du tryptophane, voyons en quoi
consiste un opéron et comment il fonctionne.
Les opérons : concept de base
E. coli synthétise un acide aminé, le tryptophane, à partir
d’un substrat initial et en passant par les multiples étapes de
la voie illustrée à la figure 18.2. Chaque réaction est catalysée par une enzyme spécifique et les cinq gènes qui codent
pour les sous-unités de ces enzymes sont regroupés sur le
chromosome bactérien. Un seul promoteur commande les
cinq gènes, qui forment une unité de transcription. (Nous
avons vu au chapitre 17 qu’un promoteur est un site de
l’ADN auquel l’ARN polymérase se lie avant de commencer
la transcription.) La transcription produit donc une longue
molécule d’ARNm. Celle-ci code pour les cinq polypeptides
qui composent les enzymes de la voie du tryptophane. La
bactérie traduit cet unique ARNm en cinq polypeptides distincts, parce que l’ARNm porte des codons de départ et
d’arrêt qui marquent le début et la fin de la séquence de
codage de chaque polypeptide.
Le fait que les gènes ayant des fonctions connexes soient
regroupés dans une même unité de transcription représente
un avantage important : ils forment un ensemble sous la commande d’un seul « interrupteur » ; autrement dit, la régulation
Ϫ
Rétro-inhibition
Régulation
de l’expression
des gènes
Gène trpE
Gène trpD
Gène trpC
Gène trpB
Gène trpA
Enzyme 1
Enzyme 2
Enzyme 3
Régulation de la production
des enzymes
Régulation de l’activité
enzymatique
(a)
(b)
Substrat initial
Tryptophane
Ϫ
m Figure 18.2 La régulation d’une voie métabolique. Dans la voie
de synthèse du tryptophane, une forte concentration de cet acide aminé
peut avoir pour effets (a) d’inhiber l’activité de la première enzyme de la
voie (rétro-inhibition), une réaction rapide, et (b) de réprimer l’expression
des gènes qui codent pour toutes les sous-unités des enzymes de la voie
de synthèse, une réaction à plus long terme. Les gènes trpE et trpD codent
pour les deux sous-unités de l’enzyme 3. (Les gènes ont été nommés avant
la détermination de l’ordre dans lequel ils fonctionnent dans la voie.)
Le symbole désigne une inhibition.
différentes. Pour terminer, nous verrons comment une régulation génique incohérente peut mener au cancer. Orchestrer
toutes les cellules pour que leur expression génique se déroule
correctement est essentiel à la vie.
ConCept
18.1
Les Bactéries s’adaptent souvent
aux fluctuations de leur milieu
en régulant la transcription
Les cellules bactériennes qui peuvent conserver ressources et
énergie possèdent un avantage sélectif sur les cellules qui
sont incapables de le faire. Par conséquent, la sélection naturelle a favorisé les Bactéries qui n’expriment que les gènes
dont les produits sont nécessaires à la cellule.
Prenons l’exemple d’une bactérie E. coli vivant dans un
intestin humain. Son milieu est extrêmement variable, et
son approvisionnement en nutriments dépend des caprices
alimentaires de son hôte. Si le tryptophane, un acide aminé
dont elle a besoin pour survivre, est absent du milieu, la
bactérie réagit en activant une voie métabolique qui lui
permet de synthétiser cette substance à partir d’un autre
composé. Plus tard, si son hôte absorbe un repas riche en
tryptophane, elle cesse d’en produire elle-même, évitant
ainsi de gaspiller ses ressources pour fabriquer une substance déjà toute prête dans la solution environnante. Cet
exemple illustre le mode d’adaptation du métabolisme bactérien aux variations du milieu.
La régulation métabolique s’exerce à deux niveaux, comme
l’illustre la figure 18.2 pour la synthèse du tryptophane. Premièrement, les cellules peuvent agir sur l’activité des enzymes
déjà présentes. Ce mode de régulation, immédiat, est rendu
possible par la sensibilité d’un grand nombre d’enzymes à des
stimulus chimiques qui renforcent ou réduisent l’activité catalytique (voir le chapitre 8). L’activité de la première enzyme
de la voie de synthèse du tryptophane est inhibée lorsque
le produit final de la voie est présent en grande quantité
(figure 18.2a). Par conséquent, s’il s’accumule dans la cellule,
le tryptophane met fin à sa propre synthèse en inhibant l’activité de l’enzyme. Grâce à ce type de rétro-inhibition caractéristique des voies anaboliques (de biosynthèse), la cellule peut
s’adapter aux fluctuations à court terme de l’approvisionnement d’une substance dont elle a besoin.
Deuxièmement, les cellules peuvent adapter le niveau de
production de certaines enzymes qu’elles synthétisent ; c’està-dire qu’elles peuvent réguler l’expression des gènes qui
codent pour ces enzymes. Si, dans notre exemple, le milieu
fournit des quantités suffisantes de tryptophane, la cellule
arrête de produire les enzymes qui en catalysent la synthèse
(figure 18.2b). Dans ce cas, la régulation de la production
enzymatique s’exerce au niveau de la transcription, soit de la
synthèse de l’ARN messager codant pour ces enzymes. D’une
manière plus générale, les fluctuations de l’état métabolique
de la cellule activent et inactivent de nombreux gènes du
génome bactérien. Un mécanisme fondamental de ce mode
de régulation de l’expression génique, appelé modèle de l’opéron, a été découvert en 1961 par François Jacob et Jacques
Monod, de l’Institut Pasteur de Paris. À partir de l’exemple de
la régulation de la synthèse du tryptophane, voyons en quoi
consiste un opéron et comment il fonctionne.
Les opérons : concept de base
E. coli synthétise un acide aminé, le tryptophane, à partir
d’un substrat initial et en passant par les multiples étapes de
la voie illustrée à la figure 18.2. Chaque réaction est catalysée par une enzyme spécifique et les cinq gènes qui codent
pour les sous-unités de ces enzymes sont regroupés sur le
chromosome bactérien. Un seul promoteur commande les
cinq gènes, qui forment une unité de transcription. (Nous
avons vu au chapitre 17 qu’un promoteur est un site de
l’ADN auquel l’ARN polymérase se lie avant de commencer
la transcription.) La transcription produit donc une longue
molécule d’ARNm. Celle-ci code pour les cinq polypeptides
qui composent les enzymes de la voie du tryptophane. La
bactérie traduit cet unique ARNm en cinq polypeptides distincts, parce que l’ARNm porte des codons de départ et
d’arrêt qui marquent le début et la fin de la séquence de
codage de chaque polypeptide.
Le fait que les gènes ayant des fonctions connexes soient
regroupés dans une même unité de transcription représente
un avantage important : ils forment un ensemble sous la commande d’un seul « interrupteur » ; autrement dit, la régulation
Ϫ
Rétro-inhibition
Régulation
de l’expression
des gènes
Gène trpE
Gène trpD
Gène trpC
Gène trpB
Gène trpA
Enzyme 1
Enzyme 2
Enzyme 3
Régulation de la production
des enzymes
Régulation de l’activité
enzymatique
(a)
(b)
Substrat initial
Tryptophane
Ϫ
m Figure 18.2 La régulation d’une voie métabolique. Dans la voie
de synthèse du tryptophane, une forte concentration de cet acide aminé
peut avoir pour effets (a) d’inhiber l’activité de la première enzyme de la
voie (rétro-inhibition), une réaction rapide, et (b) de réprimer l’expression
des gènes qui codent pour toutes les sous-unités des enzymes de la voie
de synthèse, une réaction à plus long terme. Les gènes trpE et trpD codent
pour les deux sous-unités de l’enzyme 3. (Les gènes ont été nommés avant
la détermination de l’ordre dans lequel ils fonctionnent dans la voie.)
Le symbole désigne une inhibition.