Fiche 76 • Biosynthèse des nucléotides
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L’hydrolyse ultérieure du PP i en deux P i rend cette réaction irréversible. L’ATase, enzyme
allostérique, est inhibée par l’AMP, la GMP et par l’inosine 5′-phosphate (IMP). L’IMP
est le premier nucléotide purique produit par la voie de biosynthèse ; il est constitué
d’une molécule d’hypoxanthine en liaison N-glycosidique avec un ribose-5-phosphate :
Glutamine
N 10 -formyl-THF
N 10 -formyl-THF
Aspartate
HCO 3
–
Glycine
Glutamine
Dans cette synthèse, la base hétérocyclique est construite petit à petit en partant de
l’azote de la PRA. On notera l’intervention de la glutamine à deux reprises, et la participation, également à deux reprises, d’un dérivé folique, le N 10 -formyl tétrahydrofolate
(Fiche 50). L’IMP est par la suite modifiée pour donner les nucléotides puriques nécessaires à la synthèse d’ADN (dATP, dGTP) et d’ARN (ATP, GTP).
3. BIOSYNTHÈSE DES NUCLÉOTIDES ET CHIMIOTHÉRAPIE
Le méthotrexate est un antimétabolite utilisé en chimiothérapie depuis plus de 50 ans.
Le méthotrexate est un analogue de l’acide folique dont il se différencie par la présence
d’une fonction amine en 4 et par la méthylation de l’azote 10, (comparer avec l’acide
folique et ses dérivés, fiche 50) :
4
10
La dihydrofolate réductase, enzyme qui produit le tétrahydrofolate, est inhibée compétitivement par le méthotrexate dont l’affinité pour l’enzyme se révèle 25 000 fois plus
élevée que celle présentée par le dihydrofolate, le substrat naturel. Le méthotrexate
empêche donc la formation des dérivés du tétrahydrofolate qui interviennent à deux
reprises dans la synthèse des nucléotides puriques (ci-dessus), mais aussi dans la synthèse
de la dTMP à partir du dUMP (et inhibe donc la synthèse de la dTTP, nécessaire à la
duplication de l’ADN). Les cellules tumorales, qui se divisent plus fréquemment que les
cellules saines, présentent une sensibilité particulière au méthotrexate et aux molécules
de la même famille ; le méthotrexate est également utilisé dans le traitement du psoriasis
et d’autres maladies auto-immunes.
9782100724185-Livre.indb 189
20/05/15 19:12
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L’hydrolyse ultérieure du PP i en deux P i rend cette réaction irréversible. L’ATase, enzyme
allostérique, est inhibée par l’AMP, la GMP et par l’inosine 5′-phosphate (IMP). L’IMP
est le premier nucléotide purique produit par la voie de biosynthèse ; il est constitué
d’une molécule d’hypoxanthine en liaison N-glycosidique avec un ribose-5-phosphate :
Glutamine
N 10 -formyl-THF
N 10 -formyl-THF
Aspartate
HCO 3
–
Glycine
Glutamine
Dans cette synthèse, la base hétérocyclique est construite petit à petit en partant de
l’azote de la PRA. On notera l’intervention de la glutamine à deux reprises, et la participation, également à deux reprises, d’un dérivé folique, le N 10 -formyl tétrahydrofolate
(Fiche 50). L’IMP est par la suite modifiée pour donner les nucléotides puriques nécessaires à la synthèse d’ADN (dATP, dGTP) et d’ARN (ATP, GTP).
3. BIOSYNTHÈSE DES NUCLÉOTIDES ET CHIMIOTHÉRAPIE
Le méthotrexate est un antimétabolite utilisé en chimiothérapie depuis plus de 50 ans.
Le méthotrexate est un analogue de l’acide folique dont il se différencie par la présence
d’une fonction amine en 4 et par la méthylation de l’azote 10, (comparer avec l’acide
folique et ses dérivés, fiche 50) :
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La dihydrofolate réductase, enzyme qui produit le tétrahydrofolate, est inhibée compétitivement par le méthotrexate dont l’affinité pour l’enzyme se révèle 25 000 fois plus
élevée que celle présentée par le dihydrofolate, le substrat naturel. Le méthotrexate
empêche donc la formation des dérivés du tétrahydrofolate qui interviennent à deux
reprises dans la synthèse des nucléotides puriques (ci-dessus), mais aussi dans la synthèse
de la dTMP à partir du dUMP (et inhibe donc la synthèse de la dTTP, nécessaire à la
duplication de l’ADN). Les cellules tumorales, qui se divisent plus fréquemment que les
cellules saines, présentent une sensibilité particulière au méthotrexate et aux molécules
de la même famille ; le méthotrexate est également utilisé dans le traitement du psoriasis
et d’autres maladies auto-immunes.
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