Fiche 60 • Inhibition irréversible
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Par exemple, l’aspirine est un inhibiteur suicide des cyclo-oxygénases 1 et 2 (Fiche 71).
L’activité antibiotique des pénicillines et des céphalosporines est la conséquence de
l’inhibition suicide des transpeptidases bactériennes, et de l’arrêt de la synthèse des peptidoglycannes des murs bactériens.
Les organophosphates, comme le di-isopropylfluorophosphate (DIFP) sont reconnus
comme des analogues de l’état de transition des protéases et des estérases à sérine, mais
en plus ils phosphorylent l’enzyme cible :
DIFP
Trypsine active
Trypsine inactivée
Fluorure Proton
+
+ F – + H +
4. ANALOGUES DE L’ÉTAT DE TRANSITION
Lorsqu’ils ne forment pas de liaison covalente ave le site actif, les analogues de l’état de
transition se comportent comme des inhibiteurs compétitifs, car ils se fixent réversiblement sur les enzymes cibles. Toutefois, l’inhibition de ces enzymes est la conséquence de
la formation d’un complexe EI, suivie d’une étape d’isomérisation au cours de laquelle la
protéine change de conformation, ce qui conduit au complexe terminal EI* :
E
ES
E + P
EI
k I
k –I
k 1
k – 1
k cat
EI*
k I* k –I*
Les étapes de transconformation qui conduisent aux complexes EI*, mais surtout les dissociations de ces mêmes complexes sont particulièrement lentes ; par exemple, les temps
de demi-vie des complexes EI* se chiffrent en dizaines de minutes, voire en heures,
alors qu’un complexe enzyme-inhibiteur classique se dissocie totalement en l’espace de
quelques millisecondes. Aussi, compte tenu de la stabilité particulièrement élevée des
complexes EI*, les inhibitions effectuées par les analogues de l’état de transition peuvent
être considérées de facto comme des inhibitions irréversibles.
5. INHIBITEURS PROTÉIQUES
Ces molécules font partie de l’arsenal biologique assurant la régulation de l’activité des
enzymes. L’inhibiteur de la trypsine, synthétisé par le pancréas, est une protéine de
6 kDa qui inactive spécifiquement la trypsine (34 kDa). La fixation de l’inhibiteur est
réversible, mais la constante de dissociation du complexe trypsine-inhibiteur est égale
à 6 10 –14 mol L –1 ; ce complexe est donc très stable et il est préférable de considérer
l’inhibiteur tryptique comme un inhibiteur irréversible.
9782100724185-Livre.indb 145
20/05/15 19:12
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Par exemple, l’aspirine est un inhibiteur suicide des cyclo-oxygénases 1 et 2 (Fiche 71).
L’activité antibiotique des pénicillines et des céphalosporines est la conséquence de
l’inhibition suicide des transpeptidases bactériennes, et de l’arrêt de la synthèse des peptidoglycannes des murs bactériens.
Les organophosphates, comme le di-isopropylfluorophosphate (DIFP) sont reconnus
comme des analogues de l’état de transition des protéases et des estérases à sérine, mais
en plus ils phosphorylent l’enzyme cible :
DIFP
Trypsine active
Trypsine inactivée
Fluorure Proton
+
+ F – + H +
4. ANALOGUES DE L’ÉTAT DE TRANSITION
Lorsqu’ils ne forment pas de liaison covalente ave le site actif, les analogues de l’état de
transition se comportent comme des inhibiteurs compétitifs, car ils se fixent réversiblement sur les enzymes cibles. Toutefois, l’inhibition de ces enzymes est la conséquence de
la formation d’un complexe EI, suivie d’une étape d’isomérisation au cours de laquelle la
protéine change de conformation, ce qui conduit au complexe terminal EI* :
E
ES
E + P
EI
k I
k –I
k 1
k – 1
k cat
EI*
k I* k –I*
Les étapes de transconformation qui conduisent aux complexes EI*, mais surtout les dissociations de ces mêmes complexes sont particulièrement lentes ; par exemple, les temps
de demi-vie des complexes EI* se chiffrent en dizaines de minutes, voire en heures,
alors qu’un complexe enzyme-inhibiteur classique se dissocie totalement en l’espace de
quelques millisecondes. Aussi, compte tenu de la stabilité particulièrement élevée des
complexes EI*, les inhibitions effectuées par les analogues de l’état de transition peuvent
être considérées de facto comme des inhibitions irréversibles.
5. INHIBITEURS PROTÉIQUES
Ces molécules font partie de l’arsenal biologique assurant la régulation de l’activité des
enzymes. L’inhibiteur de la trypsine, synthétisé par le pancréas, est une protéine de
6 kDa qui inactive spécifiquement la trypsine (34 kDa). La fixation de l’inhibiteur est
réversible, mais la constante de dissociation du complexe trypsine-inhibiteur est égale
à 6 10 –14 mol L –1 ; ce complexe est donc très stable et il est préférable de considérer
l’inhibiteur tryptique comme un inhibiteur irréversible.
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